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美国仿制药申报常见缺陷解读(一):组成和辅料部分 发布者：国际药用辅料网 ? 发表时间： 2014/9/15 13:27:24? 美国仿制药申报简称为ANDA申报。对于意图进入美国医药市场的中国企业,这是一个相对方便快捷的途径。Atoka Srinivasan 和Robert Iser发表了,介绍了美国仿制药申报的常见缺陷。在得到原作者书面授权后,笔者进行了翻译和适当的解读。　　美国ANDA审评中出现在描述、组成和辅料部分的案例　　1.制剂中成份和组成表不完整,请修订申请者的成份和组成表以包括制剂的每种规格的所有成份的百分比。　　2.在处方中盐酸或氢氧化钠的功能已规定表示为缓冲剂。请详加阐述,因为这两个试剂通常不作为缓冲剂。必要时,提供更新的成份和组成表。　　3.请通过论证参比药物(RLD)有相似或更高的过量投料来证实你们处方中的过量投料的合理性。我们建议与多批RLD对比来证实所推荐的过量投料量。　　4.我们注意到申请人所推荐的处方与RLD有明显差别,我们要求你们做进一步的解释,以说明为什么这些差异不会影响你们制剂标签所声明的性能和既定用途。　　5.我们要指出辅料相容性研究的前提是确保原辅料间无不良的化学反应,因此,我们要求在你们以后的申请中,在药物开发中,要研究化学变化而不是仅研究物理变化。　　6.请提供计算证明铁元素的量符合21CFR 73.1200中的推荐值,该值根据建议的产品最大日剂量来计算。　　7.请证明你们的缓释制剂中释放控制(辅料名称)相关特性的功能合理性,比如:粘度范围。请叙述范围的最低点和最高点对制剂的关键质量属性(如释放分布情况)有何影响。　　8.由于原料药有羧基存在,可能与处方中甘油有潜在的相互作用。请证实推荐采用的分析方法是适合于鉴别和定量任何可能形成的酯类产品。　　9.有文献报道在制药生产工艺条件和产品有效期内乳糖与伯胺反应形成加合物“Amadori”(Maillard反应),既然你们的原料药是胺类且乳糖是主要辅料,而你们的药物开发报告并未对此进行研究。请提供药物开发研究中进行的有关排除原料药和乳糖形成复合物的可能性,并证实处方中使用乳糖的合理性。　　10.请更新你们(辅料名称)的标准以符合现行USP/NF专论的要求。　　11.请提供辅料的复验期,并确保对有滋生微生物倾向的任何成份每年进行检测。　　12.你们在注射用制剂中使用了某一特定级别的(辅料名称),然而供应商的分析报告书明确表明该级别不适用于注射剂,请提供合理的理由。　　13.请阐明为什么你们设定(辅料名称)的杂质的可接受标准明显高于供应商的可接受标准。　　14.我们注意到你们(辅料名称)的杂质/物理特性与供应商分析报告书中的结果有明显差异,请阐明原因。　　CTD文件问题描述　　2.3.P.1药品的描述和处方组成　　有三套关于制剂组成的QbR-QOS问题。如下所示:　　1.最终产品的成分和组成是什么?每种辅料的功能是什么?　　2.是否有辅料超出了这种给药途径下的IID(非活性成分数据表)的限度。　　3.该处方与参比药品(RLD)之间的存在的差异是否有可能关系到治疗等效性?　　大多数提交到OGD的ANDAS,其描述和组成信息符合要求。通常就没必要向ANDA申报人提出缺陷或建议了。　　但是,一旦提出缺陷,可将其代表性的分为四大类。第一大类是关于成分信息的问题。这部分信息一般出现在2.3.P.1和3.2.P.1中以表格的形式体现。给申报人提出的缺陷,多数情况下,是关于上面提到的QbR-QOS中的第一套问题的答案不够明确。第二类,提出的常见缺陷是关于提议的过量投料。第三类是关于定性处方或定量处方,包括与参比药品或IIG的对比。这些关系到上面提到的QbR-QOS中的第二和第三套问题。第四类有关组成的缺陷是关于成分的组成。(如,包衣中的氧化铁)。　　制剂组分信息　　很少有缺陷和建议是关于出现在组分表中一般信息的。如果提到这方面的问题,包括处方中没有提供每种辅料的百分比(如w/w %)。这个问题的目的就是向审核者清楚提供处方中的多功能辅料在所提议的w/w %水平的既定作用。这个信息对于评估处方很重要因为它可以很完整的记录下处方中多功能辅料的百分比数w/w %的变化,而这些变化可能潜在的改变其功能。在多种规格的产品中,还要提供在多种规格范围内的剂量比例信息。　　申请人应提供一个列表,对于每一种产品规格,要列出每种组成其成分的量,辅料的功能,级别(如Avicel pH 101等)标准(如USP,NF,FCC等)以及适当的来源(如植物药或是来源于动物)。这个列表应包括整个工艺中用到的所有的物料,包括有机溶剂、水溶剂以及用于生产工艺中的工艺助剂和在工艺过程中的去除