非酒精性脂肪性肝病的诊治.pptVIP

非酒精性脂肪性肝病 NAFLD是与IR密切相关的应激性肝损伤，已成为我国第一大慢性肝病 控制饮食、合理运动、减轻体重为基本治疗措施 益生元通过改善肠道菌群的分布，从而影响肠道 L细胞分化，增加GLP-1的分泌，对NAFLD尤其NASH的治疗有益 GLP-1（或GLP-1Rα）的应用对改善IR有益 奥贝胆酸可改善NASH的纤维化、脂肪变性及小叶炎症等，降低TG，但升高TC、LDL-c，以及降低HDL-c，是否对心血管疾病产生影响，需慎察 非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病的诊治 山西平顺 段红伟 非酒精性脂肪性肝病 概 述 非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease NAFLD）是与胰岛素抵抗（insulin resistance IR）密切相关的一种应激性肝损伤，是目前全球第一大的慢性肝脏疾病 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病高发密切相关 疾病谱包括单纯性脂肪肝和由其演变的脂肪性肝炎和肝硬化 胰岛素抵抗（IR）作为首次损伤打击，贯穿肝损伤始终，并与2型糖尿病相互影响 IR是疾病慢性过程形成，及加速疾病进展的关键因素之一 非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohe- patitis NASH）是可逆的由单纯性脂肪肝进展至肝硬化的必要途径，大约10%～15% NAFLD转变为 NASH，其中IR为疾病进展的关键机制 NAFLD病人肝癌发病率高于正常人 明确参与NAFLD的胰岛素抵抗的关键机制，有效逆转疾病进展，是治疗NAFLD的首要 尽管减重效应难以在临床实践中得到重复，但目前改善生活方式减轻体重，仍为其治疗基础 发病机制 非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病 NAFLD与IR 非酒精性脂肪性肝病 大量热量摄入，脂肪组织内脂质积聚，胰岛素抵抗状态下发生与其相关的高胰岛素血症，使白色脂肪组织分解不能有效抑制，血中游离脂肪酸（FFA）增加，抑制肝细胞对脂肪酸的β氧化，肝脏脂肪沉积 肝脏FFA的输入与氧化失衡，升高的FFA通过：过氧化物酶体增殖物活化受体α、细胞色素P450、肿瘤坏死因子α及瘦素等，介导肝细胞损伤，反之又使FFA升高 FFA可损伤肝细胞质、线粒体及溶酶体膜，增加肿瘤坏死因子等毒性，导致生物膜损伤，线粒体通透性增加，引起线粒体结构和功能异常，氧化应激甚至胰腺β细胞、肝细胞凋亡，加重肝细胞变性坏死，炎性细胞浸润，加重IR和NASH 非酒精性脂肪性肝病 胰岛素抵抗可加快内脏脂肪组织的脂解速率，结果进入肝脏门静脉的游离脂肪酸（FFA）增多，加重肝脏损害和IR IR就是组织细胞对胰岛素的敏感性和反应性降低，使机体糖代谢紊乱，表现为病人血糖及胰岛素升高 非酒精性脂肪性肝病 肠道菌群与IR 非酒精性脂肪性肝病 肠道为人体最大的贮菌库和内毒素池，称为“ 特殊器官 ”；菌群大部聚于结肠，对宿主起着免疫保护、营养吸收、生物屏障及防癌抑癌作用 研究发现，高脂饮食可诱导大鼠肠道菌群的过度生长，并伴细菌移位；肠粘膜通透性增加，致肠源性内毒素血症，诸炎症因子产生等，结果是菌群对机体的有益作用翻转 非酒精性脂肪性肝病 NASH伴肠道菌群紊乱，小肠细菌过度生长使肠粘膜通透性增加，使细菌产物尤其是革兰氏阴性杆菌产生的脂多糖（LPS），经肠粘膜通过门静脉系统进入血液循环，并经过各种酶促反应及诸多炎性因子（TNF-α作用更重要）参与，抑制胰岛素底物磷酸化，损伤胰岛素信号传导，导致及加重IR，参与NASH进程；NASH病人肝功能受损，更加重肠粘膜通透性，形成恶性循环 研究证实，改变肠道菌群的种类与丰度，对影响NAFLD的进展具有重要作用，为新的治疗思路 非酒精性脂肪性肝病 临床证实，益生菌（微生物制剂）可通过调节肠道菌群，降低菌群失调发生率，改善肠道屏障功能，减少内毒素，影响胆固醇、维生素、氨基酸代谢，促进上皮细胞黏蛋白及潘氏细胞 SlgA 的分泌等途径，预防并改善NAFLD的症状 临床对照研究显示，服用益生菌6个月，体重、血糖、脂肪肝（炎症）、IR等指标明显改善，炎性因子 TNF-α和干扰素-γ下降，肠道分泌的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、多肽YY升高，糖代谢紊乱缓解，减轻了NAFLD对肝脏的损害 非酒精性脂肪性肝病 肠道细胞与肠促胰素 非酒精性脂肪性肝病 20世纪60年代，McIntyre和Elrick等发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种效应被称作“肠促胰素效应”；该效应所产生的胰岛素占进餐后所产胰岛素足量的50% 在NASH的肠道微生态中，肠道内分泌细胞所产生的肠促胰素，对IR发挥重要作用 肠促胰素主要由胰高血糖素样肽-1（glucagon like pep-tide