药物毒理学最新版 第3章 药物对肝脏毒性作用.pptVIP

第三章 总结 1 肝脏的主要功能 2 药物导致肝损伤机制 3 药源性肝损伤分为几种类型 4 脂肪肝的概念，特点，分类，形成原因以及何种药 物可引起该损伤。 * 肝脏的所有主要功能均可因急，慢性接触毒物而受到损害．当毒物抑制或阻碍肝脏的转运和合成过程时，可在无明显肝细胞损伤的情况下发生肝功能异常；当毒物杀死大量肝细胞时及当慢性接触导致成块肝组织被无功能的瘢痕组织取代时，也会使肝功能丧失． * 肝腺泡 三带 * 综合上面所讲到的，我们将影响肝脏损伤的有关因素列举如下： 第三章 药物对肝脏的毒性作用 药物的肝脏毒性 肝脏是机体最易受药物损伤的器官之一； 口服和腹腔给药，含药血液第一个分布的器官； 外源性物质在体内的代谢处置中心； 药物致死事件及导致撤出市场的首要原因； 新药肝毒性的预测系统还不完善。 药源性肝损伤：指由药物本身及（或）其代谢产物引起的肝脏毒性 五 四 三 二 一 肝脏损伤的生理学基础?? 药物对肝脏损伤的类型??? 常见肝毒性药物??? 肝损伤的评价?? 授课内容 肝脏损伤的组织形态学?? 一 肝脏损伤的生理学基础 一 肝脏损伤的生理学基础 1.肝脏能容纳30%循环血量，通常总血量的10%-15%存在于肝脏中，因此血药浓度与肝脏中药物浓度密切相关 2.经口服或动物腹腔给药后，肝脏处于具有潜在毒性作用药物的最高 浓度中 3.肝脏具有对药物代谢的首关效应 4.药物对胆汁形成有干预时，可导致胆汁淤积或其他相关肝脏毒性 肝脏的主要功能及功能障碍的后果 肝功能种类 例子 功能损害的后果 营养稳态 糖合成与储存 胆固醇合成 低血糖、意识模糊 低胆固醇 颗粒滤过 肠道细菌产物，如内毒素 内毒素血症 蛋白质合成 凝血因子 白蛋白 转运蛋白 出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝 生物转化与解毒 胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物 黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低 胆汁形成与排泄 胆汁酸依赖性食物脂质和维生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物 脂肪泻、营养不良、维生素缺乏 黄疸、高胆固醇血症 金属诱发的神经毒性 药物清除迟缓 中央静脉 肝腺泡三带 门管区 肝动脉 门静脉 胆小管 肝小叶三区 肝小叶三区 小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区： 门管区(门静脉，小叶间动脉，小叶间胆管) 肝腺泡三带 1带：与血液入口相邻（≈门管区） 2带: 位于１，３带之间 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区） 二 肝脏损伤的形态学基础 腺泡分带现象及意义 1带谷胱甘肽（GSH）含量高，该区主要作用是脂肪 酸氧化、 糖原异生以及尿素生成 3带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有最强的解毒作用，是 肝中毒的最初靶位. 1）肝细胞各组分水平沿腺泡区带呈浓度梯度分布 氧浓度： 1带2带3带　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　 胆盐浓度：1带2带3带 2）蛋白质水平沿腺泡区带呈异质性分布 二 肝脏损伤的形态学基础 肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞： 库普弗细胞：免疫系统的一部分 星形细胞：胶原生成，VA的储存 隐窝细胞 肝内细胞 二 肝脏损伤的形态学基础 三 胆汁形成 １）液体和离子：直接扩散 ２）胆酸：细胞内转运 ３）药物，代谢物：MOAT和 MDR-P糖蛋白载体 ４）清蛋白：胞饮和胞内转运 １．四种形成方式： ２．排泄与贮存 胆管：　ATP依赖性收缩 　 　　　　排出受阻　　　　　 　　肝脏损伤 胆囊：　贮存，重吸收 (细胞毒药物或活性代谢物) 部 位 典型肝毒物 部位特异性的解释 １带肝细胞 ３带肝细胞 血窦内皮细胞 库普弗细胞 Ito细胞 胆管细胞 铁（超载） 丙烯醇 CCl4 对乙酰氨基酚 环磷酰胺 内毒素 维生素A 乙醇（慢性） 优先摄取及氧含量高 氧依赖性活化，氧含量高 P450同工酶浓度高 P450同工酶浓度高 对有毒中间代谢产物更敏感 优先摄取和活化 优先贮存和吞食部位 激活并转化为胶原合成细胞 胆汁中活性中间代谢物浓度高 影响典型肝毒物部位特异性损伤因素 三、肝损伤的类型 1）肝细胞坏死 2）脂肪肝 3）胆汁淤积 4）肝脏血管损伤 5）肝纤维化 6）过敏性肝炎 7）肝肿瘤 1） 肝细胞死亡 死亡模式： A 凋亡（apoptosis）,B 坏死（necrosis) A 凋亡（apoptosis） 概念： 机体用于清除不再需要或 不再有正常功能细胞的正 常生理过程。 形态学标志（与“坏死细胞”区别） 细