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Tailor chemotherapy instructed by pharmacogenomics pharmacogenetics : current and future 南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 目录 1 简述 2 药物效应预测分子 3 药物毒性预测分子 4.全基因组技术的应用 5. 问题与展望 1、简述 当今肿瘤的“标准化疗”：肿瘤解剖部位 大肠癌： FCF+Oxa RR46% 乳腺癌：FAC TA RR50-60% 肺癌： TP GP NP RR20-40% 肿瘤有“异质性”: 不同种族、不同个体间 化疗有效率 化疗毒性率 疗效：目前抗肿瘤药物的应用方法对70%的患者 疗效有限。 毒性：在美国，由于不能预测药物毒性： 每年有500万例药物毒性反应; 其中有200万例为严重毒性反应; 10万例致死性毒性反应； 　　 由此带来的经济损失达76.6千万美元。 评价：有20%-40%的患者有可能接受错误的药物 治疗。 如何提高疗效？ 如何减少毒副作用？ 人类基因组计划的顺利完成 蛋白质组学研究 对疾病进行分子学亚分类成为可能 成为诊断、预后及选择治疗的基础 肿瘤/药物：基因表达谱是指导个体 化化疗的基础 药物遗传学//药物基因组学 药物遗传学（pharmacogenetics） 研究与药物疗效/毒性相关的个体间DNA序列/基因多态性的差异，药物作用靶点、相关致病基因或药物代谢酶等多个环节的遗传变异。可被当作预测药物疗效或毒性的指标。 药物基因组学 （pharmacogenomics ） 将全基因组技术（即基因和蛋白表达数据）用于预测一个患病个体对一个/一组药物的敏感性或抵抗性。 药物遗传学与药物基因组学的区别 当今的“标准化疗” 按照解剖部位化疗 未来的“个体化疗” 药物遗传学/基因组学指导下的化疗 2004年ASCO会议预测：5-10年后将 进入“个体化疗”时代 2、药物效应预测分子 5-Fu相关药物效应预测分子 铂类相关药物效应预测分子 紫杉类相关药物效应预测分子 健择相关药物效应预测分子 EGFR抑制剂相关药物效应预测分子 5-Fu相关药物效应预测分子---TS mRNA （TS，thymidylate synthase，胸苷酸合成酶） Lenz et al等人的研究报道：65例胃癌患者采用FP方案化疗，采用胃镜穿刺活检得到的新鲜胃腺癌标本，定量PCR检测TS mRNA水平： TS mRNA水平低者：中位生存期43个月。 TS mRNA水平高者：中位生存期06个月。 结论： TS mRNA水平低者对5-Fu为基础的化疗敏感。 TS mRNA的高低与化疗有效率、生存期之间的关系在肠癌、肺癌、乳癌中也得到进一步证实；许多研究组认为，在各种恶性肿瘤中，TS的过表达不仅与以5-Fu为基础的化疗抵抗相关，而且与临床预后相关。 争 议： 在一欧洲Nordic trials回顾性研究中，862例肠癌患者接受单独手术治疗/手术+5-Fu辅助化疗， 结果表明： 在单独手术组，与高TS水平组相比，低TS水平者有更好的生存（P=0.04）； 在接受术后辅助治疗组，作者认为高TS水平者临床获益较明显。这一结果与通过QPCR法所得到的低TS mRNA水平者化疗有效率高生