第十三章抗癫痫药及抗项惊厥药.ppt

第十三章 抗癫痫药及抗惊厥药 概念 癫痫——慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调 原因——脑神经元突发性异常高频放电并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调 表现——突然发作，短暂运动、感觉和精神异常，并伴有异常脑电图。使患者身心、正常活动受到损害，且发作时易导致意外事故 癫痫发生机制 癫痫分类 部分性发作 单纯部分性发作 复合部分性发作 部分性发作继发为全面性强者阵挛性发作 全身性发作 失神性发作（小发作） 强直阵挛性发作（大发作） 癫痫持续状态 肌阵挛性发作 药物的作用方式 1.作用于离子通道：稳定细胞膜、抑制去极化 2.加快GABA能神经元递质的转运 3.抑制兴奋性氨基酸能神经元递质的转运 苯妥英钠 Phenytoin Sodium 是治疗大发作的首选药；对小发作无效 起效慢（连用6～10天才达有效血浓度） 常需先用苯巴比妥等作用较快者控制发作，再改用本药 作用机制 膜稳定作用产生的机制: 阻断Na+通道 阻断Ca2+通道（L-型、N-型） 抑制钙调素激酶活性，减少Ca2+依赖的递质释放和突触后去极化 大剂量抑制K+内流，延长动作电位时程和不应期 间接增强GABA作用 体内过程 吸收：肌注：碱性（pH 10.4），刺激性大，不宜。口服：吸收慢而不规则，需6～10 日才达到有效血浆浓度（10～20 μg/ml）。 分布：血浆蛋白结合率高：85%～90% 消除：经肝药酶代谢为无活性的对羟苯妥英钠，经肾脏排出。消除速度与血药浓度有关。 不良反应 1.局部刺激：PO：胃肠症状 iv：静脉炎 血药浓度20μg/ml时发生 小脑——前庭神经功能失调 眼球震颤、眩晕、共济失调 40μg/ml，精神错乱 50μg/ml，严重昏睡、昏迷 3.造血系统 久用抑制叶酸吸收与代谢，抑制二氢叶酸还原酶致巨幼红细胞贫血 防治：甲酰四氢叶酸 药物相互作用 苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物（如皮质类固醇）代谢，使其疗效下降 苯妥英钠本身被肝药酶代谢，与药酶抑制剂或诱导剂合用时都会影响其疗效 卡马西平（酰胺咪嗪）Carbamazepine 抑制癫痫病灶高频放电往周围脑组织扩散（机制与苯妥因钠相似） 广谱抗癫痫药 对复杂部分性发作有良好疗效，至少2／3病例的发作可得到控制和改善，为首选。对大发作和单纯部分性发作也为首选药之一。 乙琥胺 (ethosuximide) 是治疗癫痫小发作（失神性发作）的常用药物。 机制：抑制丘脑神经元T－型Ca2+通道。 不良反应：常见为胃肠道反应（厌食等），其次为中枢神经系统（头痛、嗜睡、诱发精神异常等），偶见粒细胞缺乏或再障等。 【作用机制】 1.能抑制Na+通道和L型Ca2+通道 2.与GABA有关： ① 抑制脑内GABA转氨酶，减慢GABA的代谢； 提高谷氨酸脱羧酶活性，使GABA生成增多,提高脑内GABA含量； ③ 提高突触后膜对GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制。 抗癫痫药总结表 * 病灶 异常高频放电 正常脑细胞 自发癫痫大鼠(spontaneously epileptic rat ，SER）模型，用于抗癫痫药作用的研究。 目前治疗主要以药物为主，重在减少和预防发作，但不能治愈，往往需终生用药。 抗癫痫药的作用机制： 从电生理观点看，有两种方式： ① 抑制病灶神经元过度放电 ② 作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异常放电的扩散。 【药理作用及临床应用】 1．抗癫痫： 2.治疗三叉神经痛和舌咽神经痛等疼痛综合症 3．抗心律失常 主要通过阻滞Na+通道所引起 实验证明，苯妥英钠不能抑制病灶异常放电，但可阻止异常放电向周围正常脑组织扩散。与阻断PTP（强直后增强）有关。 注意： 个体差异大给药剂量“个体化” 当血药浓度控制为10μg/ml 时可治疗癫痫发作，超过20 μg/ml 则可出现毒性反应，最好能在临床血药浓度监控下给药。如与其他药物合用时应注意调整剂量。 牙龈增生：多见于儿童少年，发生率20%。与刺激牙龈结缔组织增生有关，停药3～6月自行消退 2. 神经系统反应： 4.过敏反应 皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再障等 5.其他： 性征倒错，偶可致畸；久用突然撤药，加剧癫痫或诱发癫痫持续状态。 氯霉素、异烟肼抑制肝药酶，使苯妥英钠血浓↑ 苯巴比妥、卡马西平诱导肝药酶，使苯妥英钠血浓↓ 保泰松、磺胺类、水杨酸类、BDZ类等竞争血浆蛋 白结合部位，使苯妥英钠游离浓度↑  苯巴比妥（phenobarbital） 机制：增强脑内GABA 的功能，减弱谷氨酸兴奋性递质释放。 【药理作用】 既能抑制病灶异常高频 又能限制病灶放电扩散 【临床应用】 常用于癫痫大发作及癫