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阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)生化研究进展 上海市精神卫生中心 李华芳 2008年3月 AD的神经病理 神经原纤维缠结(NFT) 双螺旋细丝(PHF) 神经纤维网状细丝(NT) 老年斑(SP)或神经炎斑(NP) β-淀粉样蛋白(A β)沉积 神经病理定位 NFT 内嗅区 边缘系统周围同生皮质的Ⅱ及Ⅵ层 海马 扁桃体 额叶和颞叶相关新皮层的Ⅲ层和Ⅴ层 基低前脑胆碱能神经原 SP 扁桃体 CA1 海马下脚 内嗅区皮质Ⅱ Ⅲ Ⅴ层 NFT及NT分期 Ⅰ期:病变在经内嗅区 Ⅱ期:扩展到内嗅区 Ⅲ期:发展到海马结构和颞叶前新皮质 Ⅳ期:基底新皮质 Ⅴ期:病变向上侧方扩展 Ⅵ期:最终扩展到新皮层主要区域 SP与NFT之间的关系 SP导致NFT形成? 依据:APP突变导致某些FAD病人早龄发病 在Down综合征中老年斑先于缠结数年 组织培养中,A β显示神经毒作用 全身淀粉样变星的A β具有致命作用 SP与NFT之间的关系 NFT导致SP形成? 在一般人群中,缠结形成先于老年斑 蛋白磷酸酶抑制剂长期处理的大鼠可引起异常超磷酸化tau的积累,继之Aβ的积累 SP与NTF之间的关系 NTF和SP为独立损害? 在正常老年人中,Aβ出现后并不随之出现缠结 Guam帕金森痴呆病人具有广泛的AD型神经纤维退变,但仅有稀少的SP AD中虽同时存在NTF和SP,但两者之间在数量上无相应关系 AD与胆碱能神经原 胆碱能神经原退变 胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性降低 神经递质乙酰胆碱(ACH)缺失程度与痴呆严重程度密切相关. 增强ACH的药物能改善AD症状或延缓AD进程. AD与神经生长因子(NGF) 胆碱能神经原表达NGF受体(高,低亲和力) NGF增加基底前脑胆碱能神经原的数量、体积和ChAT的产生. 体外实验：正在发育的神经原依赖于NGF，否则产生蛋白合成-依赖凋亡. NGF是涉及调节正在发育的基底胆碱能神经原的存活和分化的重要因子之一. S P SP:弥漫性斑块及典型SP 弥漫性SP以Aβ17~40为主,典型SP以Aβ1~42为主. 区别:典型SP周围围绕激活的小胶质细胞和各种炎性因子的沉积. SP形成过程 第一阶段：即人脑老化起始阶段，神经细胞正常分泌的Aβ可能由于神经原再摄取障碍或胞外基质改变，而使可溶性Aβ变为不溶性Aβ。 第二阶段：不溶性Aβ纤丝增多形成弥漫性斑块。 第三阶段：出现典型的SP。 Aβ及其前体蛋白(APP) Aβ 的特点:39-43氨基酸组成，具高度疏水性,由APP基因编码.为APP的代谢产物. Aβ的生理功能 胆碱能神经原的神经调节物, Aβ在低浓度(pM,nM时能抑制胆碱能神经原摄取胆碱和抑制ChAT活性,使ACH合成减少,但不影响的胆碱酯酶的活性. APP是轴浆转运的信号分检的信号. Aβ的病理作用 Aβ 为老年斑的重要组成部分. Aβ 是中枢神经原遭受损伤及破坏的危险因子. Aβ 是神经原死亡的刺激因素.刺激细胞的过度生长,缩短海马神经原的生存期. Aβ增加神经原对兴奋性毒素的反应,促使神经原死亡或变性. 在非神经原中, Aβ 可影响细胞信息的传递过程，改变神经原老化及变性过程的微环境. Aβ的神经毒性 Aβ 高浓度时(μM)时的具有神经毒作用(体外实验) 激活蛋白激酶/糖原合成酶激酶-3 β,引起tau磷酸化以及磷酸化线粒体丙酮酸脱氢酶,使酶活性降低,乙酰COA减少,并抑制琥珀酸脱氢酶,使供能降低,造成胆碱能神经原合成ACH减少,降低胆碱能神经原功能. 增加神经原对一些有害因子的敏感性,例如兴奋性毒性物质. 可引起AD脑易损伤区域的一些神经原即刻早期基因表达(C-jun, C-fos, fra-1,fosB,ngfi-b),继之神经原凋亡. Aβ的神经毒性 脑室内注入Aβ25-35可引起小鼠记忆缺失,但可被胆碱酯酶抑制剂和尼古丁受体激动剂所拮抗,提示Aβ可损伤胆碱能神经原. 一些蛋白质如硫酸肝素蛋白多糖,α-1抗靡蛋白酶,补体途径的某些成分和ApoE都能促进Aβ形成纤丝而增强毒性. Aβ可激活小胶质细胞释放细胞因子(TNFα,IL-6,IL1α,IL-1β,Bfgf)和老年斑相关的炎症标识物(CD18,CD45)的表达,使Aβ沉积及其临近部位产生炎症前状态. 两种假说 Aβ在神经原内浓度增加引起神经原毒性:能量代谢障碍,ACH合成减少,神经原轴浆转运障碍,突触丢失. 神经细胞胞外Aβ增加 机制:通过两种受体发挥作用:晚期糖化终末产物受体(RAGE,存在于小胶质细胞和血管内皮细胞)和清道夫受体(SR,仅存在于小胶质细胞) 争议:Aβ是否具有神经毒性? 不认为细胞外老年斑是有毒的 在老年斑临近部位没有明显的神经原死亡,而老年斑中神经原仍保留电生理活性,老