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狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 狼疮肾炎的发病机制和治疗进展 主讲人：阳泉市阳煤集团总医院肾病治疗中心 陆宪英 1 引 言 2 发病机制 2 发病机制 2 发病机制 2 发病机制 2 发病机制 2 发病机制 3 治 疗 3 治 疗 3 治 疗 3 治 疗 3 治 疗 3 治 疗 3 治 疗 3 治 疗 3 治 疗 3 治 疗 3 治 疗 3 治 疗 3 治 疗 3 治 疗 3 治 疗 3 治 疗 3 治 疗 谢谢大家！ * * SLE可累及全身各组织和器官，其中以肾脏受累最为常见。SLE患者发生蛋白尿和（或）管型尿可诊断为狼疮肾炎。肾炎的严重程度直接与SLE预后有关，肾衰竭是SLE的主要死亡原因之一。近年来，狼疮肾炎的发病机制和治疗取得了较大的进展，现介绍如下。 SLE病因及发病机制尚不甚明了。大多数病人的发病可能是具有一定遗传因素（可能存在一种或多种与疾病相关的易感基因）的人由于在某些环境因素（如病毒感染、紫外线照射、药物等）和（或）性激素（主要为雌激素）作用下，发生了异常的免疫应答，持续产生致病性自身抗体和免疫复合物，最终导致本病的发生。 虽然狼疮肾炎的发病机智错综复杂，但目前已公认狼疮肾炎是一种免疫复合物介导肾炎。有学者认为，狼疮肾炎的发展至少包括四个环节：①B细胞产生具有致病性的抗DNA抗体等自身抗体；②辅助性T细胞参与激活B细胞；③抗DNA抗体和免疫复合物质导肾脏损伤；④体内核小体增多或异常核小体的出现。 抗DNA抗体（特别是抗双链DNA抗体）是SLE的标志性抗体。大量的实验核临床研究证实血清抗双链DNA抗体核SLE的发生和发展密切相关。并不是所有的抗DNA抗体均有致病性，其是否具有致病潜能与多种因素有关，包括电荷、是否同型、亲和性、交叉反应性、独特性等。抗DNA抗体诱导肾损害可能通过两种机制：①抗DNA抗体首先和循环中的DNA、核小体、组蛋白等形成中等分子量的免疫复合物，经过血循环沉积于肾小球，这些免疫复合物根据其分子量的大小分别沉积于肾小球系膜区、上皮下、内皮下及基底膜；②循环中DNA或组蛋白对肾小球基底膜有较高的亲和力，它们可再吸引抗DNA抗体于原位形成免疫复合物。 此外，近年研究发现，某些针对肾脏本身的自身抗体也能在肾脏原位形成免疫复合物，这些自身抗体包括抗肾小管上皮细胞抗体、抗肾小球基底膜抗体（其抗原为层黏蛋白和IV型胶原）等。抗DNA抗体还与肾小球基地膜硫酸肝素糖蛋白有交叉反应性。沉积于肾小球的免疫复合物通过激活补体，致使炎症介质释放，出现单核巨噬细胞浸润，损伤肾组织，同时肾脏固有细胞的细胞因子分泌增加，进一步介导炎症损伤，最终形成不同的组织病理改变。最终的动物模型研究发现，引起狼疮肾炎的IgG型免疫复合物（具有致病性的免疫复合物绝大多数属于此类型）沉积于局部组织后，能否引发免疫炎症反应发生，关键在于能否激活IgG Fc受体及其细胞内信号事件的发生。 抗DNA抗体等自身抗体的产生固然与多种因素有关，但目前认为其中起关键作用的是存在内源性B细胞的过度活化。近年来在狼疮小鼠和SLE患者的体内外的研究均证实了这一点。T细胞在B细胞的活化中扮演着重要角色。过去认为，抑制性细胞功能或数量上的缺陷是导致B细胞过度活化的原因，而目前则认为，辅助性T细胞的“病态”活化方是促使B细胞多克隆激活的主要原因。辅助性T细胞发生病理性激活的原因尚未弄清，可能与下列因素有关：①T细胞存在普遍性耐受缺陷；②T细胞对染色质成分耐受的选择性丧失；③主要组织相容性抗原类型等因素有关。 B细胞内源性多克隆激活，主要见于狼疮发生的早期阶段，其可能通过以下机制：①影响独特型-抗独特型网络；②递呈自身抗原给辅助性T细胞，然后经过重链转换及体细胞突变，致使高亲和性的抗双链DNA抗体等中身抗体的产生。B细胞过度激活的原因不十分清楚，可能与下列因素有关：①由于辅助性T细胞的耐受性发生普遍性或选择性丧失，致使辅助性T细胞转变成具有致病性的T细胞，促进B细胞活化并选择性地分泌抗DNA抗体；②细胞因子的作用，如白介素6、白介素·10能多克隆激活B细胞，现已证实，SLE患者表达白介素巧、白介素-10水平升高；用白介素-10单抗治疗SLE模型小鼠可推迟其狼疮肾炎的发生；③可能与狼疮个体B细胞本身免疫耐受及细胞内信号转导分子存在缺陷有关。 近年越来越多的证据表明，DNA并非是引起狼疮肾炎的唯一抗原，而由组蛋白和DNA组成的核小体很可能是狼疮肾炎发病中最为主要的自身抗原，启动最终的自身免疫反应。体内外实验发现，核小体还可多克隆激活B细胞，与抗组蛋白-DNA抗体形成循环免疫复合物沉积于肾小球。游离的