醛固酮受体拮抗剂在心衰中治疗作用.pptVIP

内 容 提 要 病 例 特 点 病 例 特 点 心彩超：（入院时） 诊 断： 1、扩张型心肌病 心律失常 完全性左束支传导阻滞 心功能IV级 2、肺部感染 急性期药物治疗： 药物治疗半年后： 药物治疗半年后： 后期治疗所用的药物： 序 言 近年研究显示：在心衰的发生、发展过程中，神经、激素系统长期、过度增强是慢性心衰进行恶化的一个重要原因。 调整交感神经系统和RAAs是心衰治疗的关键。 序 言 醛固酮（Aldosterone Antagonists）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的重要组成部分。 以往对醛固酮受体拮抗剂的认识单纯地限于具有保钾、利尿的作用。 醛固酮受体拮抗剂螺内酯（又称安体舒通）是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂后第三个能降低心衰患者死亡率的药物。 本文就醛固酮对心衰的影响，及螺内酯治疗心衰的作用机制和应用现状给予简介。 一、醛固酮的合成、代谢和生理功能 醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径： 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制 心衰时，由于RAAS激活，醛固酮合成和释放增加。 醛固酮增加在短时间内可增加心排量，起到代偿作用。 长期醛固酮增高，可引起水钠潴留、电解质紊乱、心肌及血管间质发生：胶原沉积、纤维化，导致心衰进行性加重。 高血压左心室肥厚-室间隔肥厚 二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制 醛固酮通过远曲小管和集合管上皮细胞的钠泵，促进Na+重吸收，进而导致Cl－和水的重吸收增加，引起水钠潴留，并促进K+的排出。 醛固酮增加镁的排泄，独立地引起低镁血症。 低镁、低钾增加心衰患者室性心律失常和猝死的危险。 二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制 醛固酮对心肌组织的纤维化作用，可通过几个机制影响心功能： 克山病心肌 可见胶原组织在心肌间质中的分布 高血压大鼠：免疫组化技术检测心肌组织中结缔组织生长因子 图中，棕褐色成分，代表结缔组织生长因子蛋白在心肌中高表 达 二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制 心肌细胞摄取儿茶酚胺可很快将其代谢，使儿茶酚胺失活，醛固酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，从而使细胞外儿茶酚胺增多，有致心律失常、促心肌缺血作用。 三、醛固酮逃逸现象及其发生机制 随着ACEI及ARB在高血压、CHF等心血管疾病中的广泛使用，人们发现服用该类药物后，血浆醛固酮水平可以暂时下降。 但如果长期使用3个月以上，即使是最大剂量的ACEI或ARB完全地抑制了RAAS，也不能有效、足够地抑制血浆醛固酮水平，这种现象就是ACEI或ARB所伴发的醛固酮逃逸现象。 三、醛固酮逃逸现象及其发生机制 醛固酮逃逸是指： 三、醛固酮逃逸现象及其发生机制 醛固酮逃逸现象的发生机制： ①替代途径可以产生AngⅡ，进而刺激醛固酮的生成。 人体中存在的许多蛋白水解酶，如组织蛋白酶、胃促胰酶(chymase)，可以直接从血管紧张素原或从AngⅠ生成AngⅡ，而ACEI不能抑制这些蛋白水解酶。 三、醛固酮逃逸现象及其发生机制 ②替代途径可以生成醛固酮。 醛固酮的合成不仅受AngⅡ调节，而且受许多其他因素控制，如刺激醛固酮分泌的因素有促肾上腺皮质激素（ACTH）及血钾升高，已经证实受ACTH调节的皮质醇水平在CHF时升高； 其他微弱刺激剂如内皮素、儿茶酚胺、加压素（AVP）及前列腺素等在CHF时也会增加； 高脂血症及高密度脂蛋白（HDL）降低也可以刺激醛固酮的合成。 三、醛固酮逃逸现象及其发生机制 血浆醛固酮水平的升高是导致CHF的重要病理生理机制之一，而服用ACEI和ARB治疗CHF所伴随的醛固酮逃逸又将使醛固酮继续发挥其致病作用。 三、醛固酮逃逸现象及其发生机制 近年来主张对CHF患者在给予ACEI或ARB治疗的同时，要服用醛固酮受体拮抗剂—螺内脂，以在RAAS终末阶段阻止醛固酮的作用，这一观点已经引起了高度重视。 四、螺内酯的药理作用及药代动力学 （一）药理作用 螺内脂是醛固酮的竞争性拮抗剂，可与醛固酮竞争靶细胞内的醛固酮受体。 靶细胞有：心肌细胞、血管平滑肌细胞、肾小球远曲小管和集合管上皮细胞等。 四、药理作用及药代动力学 该药与细胞内的受体结合后，影响醛固酮受体复合物的形成，进而影响醛固酮发挥其作用。 四、药理作用及药代动力学 四、药理作用及药代动力学 因此，使用醛固酮受体拮抗剂---螺内酯，可以拮抗醛固酮引起的有害作用，从而发挥心血保护作用。 四、螺内酯的药理作用及药代动力学 四、药理作用及药代动力学 严重CHF患者由于RAAS被激活，血中醛固酮水平显著增高，可达正常人的20倍以上，因此服用螺内酯时，其利尿作用非常明显。 但轻、中度CHF患者的醛固酮水平不一定增高，故服用螺内酯时，利尿作