糖皮质激素作用机理.ppt

糖皮质激素 简介 糖皮质激素是世界上最广泛使用的药物，对多种炎症性疾病及免疫性疾病治疗有效。 起效快，但其应用受限于全身各系统的副作用。 慢性炎症性疾病的分子机制 慢性炎症性疾病，包括了许多炎症细胞及免疫细胞的浸润和活化，这些细胞能释放多种炎症介质，影响和激活炎症位置上的实质细胞 慢性炎症性疾病的分子机制 由于不同的细胞、介质的参与，使慢性炎症性疾病炎症反应的方式明显不同，但全都是以多种炎症性蛋白表达的增加为特征，这些炎性蛋白中有些是在全部炎症性疾病中普遍存在，而另一些就仅限于某一种特定的疾病。 慢性炎症性疾病的分子机制 大部分这些炎症性蛋白表达的增加是通过前炎性转录因子—如NF-κB（肿瘤坏死因子-κB）和AP-1（激活蛋白-1 ）的活化来调节基因转录水平 在所有炎症性疾病中，这些前炎症性转录因子被活化，在扩大和维持这些炎症性进程起着重要的作用 糖皮质激素的作用机制 1、基因途径 2、非基因途径 基因途径 与胞浆内的GR（糖皮质激素受体）或MR（盐皮质激素受体）结合才能起作用。 过程： a 糖皮质激素被动弥散进入细胞； b 与GRα结合后，使其脱离HSP（热休克蛋白）而成为激活状态； c 糖皮质激素- GRα复合物迅速进入细胞核，与染色体上的糖皮质激素反应原件结合，启动或抑制其下游的基因表达，从而发挥生物效应。 非基因途径 1、特异性非基因途径，糖皮质激素于其受体结合后，通过激活第二信使，抑制磷脂酶A途径发挥效应 2、非特异性非基因途径，可能由于糖皮质激素的亲脂特性，使之溶入细胞的各种脂质膜结构中，通过影响细胞的能量代谢和稳定溶酶体膜而发挥某些效应。 非基因途径目前尚未完全阐明。 糖皮质激素的药物代谢动力学 临床上常用的糖皮质激素的药物特点 影响糖皮质激素血药浓度的药物 增加糖皮质激素血药浓度的药物 药物 非双氢吡啶类钙离子拮抗剂（硫氮唑酮和维拉帕米） 克拉霉素与红霉素 抗真菌药（咪唑、伊曲康唑、 氟康唑、酮康唑、咪康唑） 环孢素A 雌激素与孕激素 影响机制 抑制CYP3A4， （细胞色素P450的同工酶），可使甲泼尼龙的AUC（药物浓度-时间曲线下面积）上升150%，但仅使泼尼松龙清除率略有下降 抑制CYP3A4，使甲泼尼龙清除率下降约40%~65%，但对泼尼松龙影响不大 抑制CYP3A4，可使甲泼尼龙的AUC上升135%~300%，但对泼尼松龙影响不大 使泼尼松龙清除率略有下降 可以刺激肝脏合成CBG，使糖皮质激素更多地与之结合，血浆中的总浓度可提高1倍，但游离的糖皮质激素的量多保持不变（一般不需要调整剂量） 降低糖皮质激素血药浓度的药物 氨鲁米特 抗酸类药物 巴比妥类 胆汁酸结合剂（考来烯胺） 利福平 卡马西平 缩短地塞米松的血浆半衰期 降低口服糖皮质激素的吸收使 诱导CYP3A4，使泼尼松龙、甲泼尼龙的代谢速度提高40%~200% 在肠道内结合口服的糖皮质激素，减少其吸收 诱导CYP3A4，可使泼尼松龙的AUC下降60% 诱导CYP3A4，可使泼尼松龙及甲泼尼龙的半衰期缩短一半 糖皮质激素的副作用 1、感染 2、皮肤及软组织的副作用 3、眼的副作用 4、水钠潴留 5、心血管系统的副作用 6、消化系统的副作用 7、肌肉的副作用 8、骨质疏松 糖皮质激素的副作用 9、血糖升高 10、中枢神经系统的副作用 11、白细胞增多 12、生殖系统的副作用 13、肾上腺皮质功能不全 14、过敏 15、其它 感染 长期大量使用皮质类固醇激素可以降低机体的抵御疾病的能力，增加了细菌和真菌的感染机会，并能使原有结核病灶发生活动和扩散。在应用激素治疗的过程中要注意感染和结核的发生，以及时防治。 糖皮质激素的使用量超过相当于每日口服10mg泼尼松的剂量或累积量超过700mg，感染（包括细菌、真菌、病毒）发生率就明显上升，而且，条件致病菌的感染发生率大大超过不使用糖皮质激素的患者。  由于糖皮质激素能抑制感染中毒症状，常常掩盖感染，使之不易被早期发现而延误诊治。 皮肤及软组织的副作用 痤疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延缓、脱发、多毛、鳞癌、日光性紫癜，Cushion外貌（满月脸、水牛背） 眼的副作用 白内障、青光眼（有家族史者较多见）、突眼（罕见）、中心性浆液性脉络膜视网膜病变（罕见）