第02讲-药物设计的离生命科学基础.ppt

第02讲-药物设计的离生命科学基础

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 药物代谢过程 第一相(phase Ⅰ):氧化(oxidation) 官能团反应 还原(reduction) 水解(hydrolysis) 活性改变(升高或降低),极性↑ 第二相(phase Ⅱ):结合(conjugation) 水溶性(water solubility)↑,易排泄 * 第一相(phase Ⅰ):官能团反应 氧化反应 最为重要的代谢反应,主要受细胞色素P450酶系催化。主要类型有脂肪链的氧化、芳环上的羟基化、N-、O-、S-的脱烷基化、二价硫氧化成亚砜和羟基氧化成羧酸等。 * 普萘洛尔      苯乙双胍 R= H 原形药物      R= OH 代谢产物 * * 还原反应 药物分子的羰基、硝基被还原成相应的羟基和胺基,分子中偶氮基及二硫键断裂。还原反应有两种不同的机制,一种是还原型黄素腺嘌呤二核苷酸参与的还原反应。另一种是经细胞色素P450还原。 * 类型 反应式 偶氮还原 R-N=N-R’? R-NH2 + R’-NH2 硝基还原 R-NO2 ? R-NO ? R-NH-OH ?R-NH2 羰基还原 R-CHO ? R-CH2-OH 双键还原 R-CH=CH-R’ ? R-CH2-CH2-R’ 二硫化物还原 R-S-S-R’ ? R-SH +R’-SH S-氧化物还原 R-SO-R’ ? R-S-R’ * 水解反应 含有酯基和酰胺键的药物比较容易发生水解反应生成相应的羧酸、醇和胺,催化水解反应的酯酶和酰胺酶通常存在于血浆、肝脏和其他组织的细胞可溶部分。 类型 反应式 例子 酯水解 R-COOR’ ? R-COOH + R’OH 普鲁卡因 酰胺水解 R-CONH2 ? RCOOH + NH3 水杨酰胺 酰肼水解 RCONHNH2 ?RCOOH +NH2NH2 异烟肼 腈水解 R-CN ? RCOOH + NH3 * 第二相(phase Ⅱ):结合反应 原形药物或经第一相反应后产生的代谢物含有某些极性基团,和体内一些内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物的过程。 生成的结合物常常没有活性,极性较大,易于从体内排出。 被认为是药物在体内的灭活过程,又称“解毒反应” 灭活反应 对肝脏有毒 * * 葡萄糖醛酸(GA)结合 哺乳类动物最重要的结合反应 药物结构中的功能基团结合生成GA的结合物 UDPGA(尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸):GA的活性供体 图6-12葡萄糖醛酸结合反应二 图6-12葡萄糖醛酸结合反应二 * 硫酸结合 药物结构中的功能基团结合生成硫酸的结合物 3’-磷酸腺苷5’-磷酸硫酸(PAPS)为活性硫酸供体 * 影响药物代谢的因素 一、给药途径对药物代谢的影响 与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。由于肝脏和胃肠道存在众多的药物代谢酶,“首过效应”是导致口服药物体内代谢差异的主要原因。 * 二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响 1. 剂量对代谢的影响 机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代谢酶的活力和数量。代谢存在饱和现象。 注意:剂量过大时出现中毒反应 * 2、剂型对代谢的影响 对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大 口服不同剂型水杨酰胺1 g 后硫酸结合物的尿中排泄量 剂 型 硫酸结合物 (剂量%) 溶液剂 29.7 混悬剂 31.8 颗粒剂 73.0 * 三、药物的光学异构特性对药物代谢的影响 体内的酶及药物受体具有立体选择性,导致不同异构体显示明显的代谢差异。 例:美芬妥英(P450酶系的CYP2C19 ) S 型 R型 CNS消除t 1/2: 2.13 h 76 h 血中比例: 75%

文档评论(0)

1亿VIP精品文档

相关文档