立体有机化学中国科大-01有机越立体化学.pptVIP

1984: 美国FDA审批手性新药要求： 对映体分开，分别进行药效、毒性、代谢等试验，然后决定是以单一对映体上市或dl-体。 1994: 33种批准上市的新药中，21种是手性药 2000: 手性药年销售额1233亿$，占总销额 （3900亿$） ~1/3；其他手性精细化学品 66.3亿$，每年还以 ~20%增长。 Chem Eng News, 1995, 44, OCT 9 Chem Eng News, 2001, 45, MAY 14 生命科学与立体化学 * * 有机立体化学 Organic Stereochemistry 罗时玮 luosw@ 第一章 绪 论 一. 立体结构在有机化学研究中的重要性 1.生物活性分子的立体异构与药性 1.1 天然产物结构及其生理活性 1.2 合成药物结构与活性 天然产物结构与活性 Science, 143, 474 (1964); 144, 1100 (1964) 竹外桃花三两枝， 春江水暖鸭先知。 蒌蒿满地芦芽短， 正是河豚欲上时。 ? 苏东坡 Tetradotoxin 河豚毒素 河豚毒素在医疗上用于治疗癌症、镇痛、止喘、镇痉、止痒，对痢疾杆菌、伤寒杆菌、葡萄球菌、链球菌、霍乱弧菌均有抑制作用，可以防治流感。国际市场上，结晶纯河豚毒素高达17万美元/克。 C9 ：S-构型 — 剧毒Ж R-构型— 毒性小 蝾螈 天然产物结构与活性 Tetrahedron, 42, 89 (1986) 十几种立体异构体中活性最高者 植物黄花蒿 中的抗疟有效成分 ——青蒿素 青蒿素 Acta. chim. sinical, 40, 557(1982) Acta. pharm. sinical, 19, 81(1984) 我国独立创制的新药 青蒿素 蒿甲醚 衍生化 天然产物结构与活性 天然产物结构与活性 JACS, 114, 3475 (1992) ; TL, 34, 3251 (1993); TL, 34, 4477 (1993). Epibatidine 呃瓜多尔三色蛙 毒液成份 镇痛作用是吗啡 的200-500倍 天然产物结构与活性 紫杉醇 Taxol Chem. Eng. News, 69, 11(1991) Holton, R.A., JACS, 116, 1597(1994) Nicolaou, K.C., JCS, (1994) JACS, 117, 624(1995) 天然抗癌剂，广泛地用于治疗子宫癌、乳腺癌和肺癌; 紫杉树中仅含0.1%; 该树木生长十分缓慢。 紫杉（红豆杉 ） 天然产物结构与活性 辛伐他汀 Synthesis, 1014(1995) 真菌提取物, 降血脂，降胆固醇，预防和治疗冠心病、动脉粥样硬化 28亿$/年售最畅销2/25 Simvastatin 真菌 天然产物结构与活性 喜树碱 Camptothecin 喜树中分离出的抗癌物 主产中国 喜树 具有抗癌、散结、破血化瘀等功效，用于多种肿瘤——胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌、淋巴肉瘤等的治疗、康复。 手性中心C20 (S)-构型有效 (R)-构型无效 天然产物结构与活性 Epothilones A-F 埃坡霉素 可能比Taxol更有效的抗癌药物 Science, 287, Jan. 28(2000) 能强烈抑制乳腺癌、直肠癌等细胞株 ,其抗癌机制紫杉醇 (taxol)相类似,把该产物归为抗肿瘤抗生素之行列也是可行的。它干扰癌细胞分裂繁衍 ,具有广谱抗癌效果 ,并有良好的水溶性 ,对那些耐紫杉醇的癌细胞具有高的活性 。 黏细菌、黏球菌纤维堆囊菌 (HOCH2 ) 天然产物结构与活性 含71个手性中心 海葵毒素 Palytoxin 具有抗癌、溶血等多种生物活性 天然产物结构与活性 actinomycete 放射菌 红霉素 Erythromycin Azithromycin 阿奇霉素 美登素 Maytansine 天然产物结构与活性 美登素对各种肿瘤，如L-1210、P-388白血病、S-180、W-256、路易斯肺癌和体外鼻咽癌等均有显著疗效。 * * * * * * * * 密花美登木 FK506(免疫活性化物） 天然产物结构与活性 Tacrolimus (also FK-506 or Fujimycin ） 具有十分强大的免疫抑制作用，其免疫抑制作用约是环孢素A的10-100倍。 1989年首次将其应用于临床肝脏移植后，FK506已广泛的应用于肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实