临床试验的设计.pptVIP

临床试验的设计 药物临床试验应根据合理的科学原则进行设计、操作、分析、评价以达到预期目的。一旦根据新药研发的需要确定了一项临床试验的目的，那么就要确定与之相应的试验设计方法。 临床试验的设计包括设计方法的选择、避免偏性的方法（对照、随机、设盲、样本量）、受试者的选择、剂量和治疗方案、疗效和安全性的评价指标和方法等方面 本次主要讨论临床试验的设计类型、避免偏性的方法、受试者的选择、剂量和治疗方案等 I、临床试验设计的“四性”原则（4Rs） II、对照试验 证实或验证试验药物疗效的临床试验（二 期和三期）往往采取对照试验（comparative stu d y )的设计进行。根据试验药物与对照剂的条件可采取双盲或开放式临床对照试验 一、对照试验的含义和目的 在对照试验中，除了试验组，还要设立对照组。试验组采用试验的新药进行治疗，而对照组的病人则给予对照品。 对照品可以是已知的有效药物，即阳性对照 ，也可以是不含活性成分的物质，即安慰剂对照。两组病人的条件要相似，然后比较两个组的治疗效果 对照试验的目的是比较试验药物与对照品的治疗效果的差别有无统计学显著意义 霍桑效应, 即人们因为成为研究中被关注和观察的对象而在心理和行为上发生改变的倾向 当A 药与B 药治疗结果出现差别时，首先要确认这种差别是药物的药理作用引起的，还是非药物因素引起的 在研究过程中，使那些能够影响试验结果的非药物药理作用的因素在试验组与对照组间处于对等、均衡状态，那么就可以提高判断研究结果的因果关系的可靠性 二、安慰剂对照 活性药物经常和安慰剂进行比较。这是因为即使不含活性成分，当安慰剂被给予病人后也可能对病人产生一些相似的疗效，尤其是当医生对病人给予了乐观的暗示时更是如此，这种作用就叫安慰剂效应 安慰剂具有许多主观性疗效 ? 在一项研究中，1 /3的哮喘发作可通过注射生理盐水缓解； ? 安慰剂和可待因可抑制咳嗽； ? 安慰剂对50%的头痛有效； ? 术后疼痛对安慰剂的反应率为15%?20%。 安慰剂也可表现出客观性疗效 ? 安慰剂可降低原发性高血压病人的血压; ? 在一项生理实验中. 安慰剂注射液提高了运动耐力； ?一项内窥镜研究表明安慰剂对肠黏液有澄清作用： ? 在一项精神分裂症研究屮，安慰剂使循环体液中的屮性粒细胞水平升高 ? 在一项促肾上腺皮质激素对焦虑病人的肾上腺皮质的作用研究屮. 安慰剂使病人的中性粒细胞增多，使淋巴细胞和嗜酸性粒细胞减少。 安慰剂既有治疗效应，也能够引起多种不良反应 ? 抑制中枢神经系统(嗜睡、疲倦、步态不稳、运动迟缓）； ? 刺激中枢神妗系统（神经质、激动、运动躁动）； ? 消化道副作用（腹痛、恶心、呕吐、厌食、便秘）； ? 口干 应当注意的是，安慰剂的颜色、形状、味道、剂型、剂量乃至服用地点均可影响受试者对安慰剂的反应 许多权威人士认为，安慰剂的反应是能够确定的，因此可发现并从临床试验中扣除 一般来讲，安慰剂的作用随时间延长而降低，因此在长期性研究中应当注意这一情况。 安慰剂对照在药物的临床评价中具有下列作用 ? 采用安慰剂对照可以排除安慰剂效应及其他非药物因素，例如疾病本身的自身变化、粘神因素在药物治疗中的作用； ? 对市场上尚不存在治疗药物的病种. 采用安慰剂对照，使得随机盲法对照试验的设计成为可能； ? 有时，n采用阳性药和安慰剂双重对照试验. 冇助于阐明试验方法的灵敏性及可靠性。例如，当验结果为阳性药及试验药均与安慰剂相同时，则表明试验方法不灵敏，应当重新设计试验。 但是，采用安慰剂对照往往会引发人们对伦理问题的关注。对安慰剂的使用应当慎之又慎，一般仅限于下列情况： ? 尚没有有效药物可对照的试验药物的对照； ? 治疗慢件功能性疾病的药物： ? 轻度疾病，例如精神抑郁的治疗.这类病人往往不需要特殊药物治疗； ? 诊断已明确不需要药物治疗的病人，如要求药物治疗，也可给安慰剂： ? 慢性疼痛病人. 如证实有安慰剂效应. 可在药物治疗间歇给予安慰剂治疗。 此外，在双盲双模拟试验中要用到安慰剂 出于因受试者伦理的考虑对采用安慰剂对照的限制，在更多的临床试验中往往采用已知阳性药品作对照 必须保证对照的相关性，即要选用正确的药品和合适的剂量，最好先做较小剂量的探索性研究，否则所作的对照比较可能不合理。 选择阳性对照药品一般遵循下列原则： ?已获准上市并且市场使用了 一定时间的药品 ?疗效和安全性肯定、明确的药品 ?适应症、作用机制与试验药物相同或相似的药物 ?优选给药途社和剂型相同的药品，以便设盲 ?对仿制药品，一 般采用原厂被仿制药品作阳性对照，以观测疗效是否优于，或不次于仿制品 除了上述对照方法外，有时还用到下列方法：和未治疗组（空白对照）或常规治疗组作对照、