抗肿瘤创新药非临床评价技术要求王的新进展和讨论.pptVIP

抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论 王海学 彭 健 国家食品药品监督管理局药品审评中心 抗肿瘤创新药的研发现状和特点 国内外新技术指导原则的介绍 非临床评价技术要求的总体考虑 国内抗肿瘤新药评价中的考虑要点 结语 抗肿瘤创新药的研发现状和特点 恶性肿瘤疾病的发病率不断上升 城市居民前十位死因：恶性肿瘤、脑血管病、心脏病、呼吸系病、损伤及中毒、内分泌营养和代谢疾病、消化系病、泌尿生殖系病、神经系病、精神障碍，前十位合计占死亡总数的90.4％ （来自卫生部2006年报告） 目前我国恶性肿瘤发病率男性为130.3－305.4/10万人，女性为39.5－248.7/10万人。 男性前十位（占86％）分别为肺癌、胃癌、肝癌、结肠/直肠 癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、脑肿瘤。 女性前十位肿瘤（占82％）分别为乳腺癌、肺癌、结肠/直肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宫癌、脑肿瘤。 (来自第十届全国临床肿瘤学大会,2007 ) 抗肿瘤创新药的研发现状和特点 新药品种数量多、类别多 研发和上市数量仅次于抗感染药物 类别：分子靶向制剂 （如酪氨酸激酶抑制剂的VEGF、 EGFR、血管生成抑制剂等） 细胞毒类（如微管抑制） 免疫调节类 抗肿瘤创新药的研发现状和特点 研发和评价的特殊性 临床需求及其特殊性 药物结构、类型和作用特点 与常规药物评价技术要求的不同 国内外关于抗肿瘤非临床研究的技术要求 细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原则，2006。 /zdyz Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceutics. ICH S9，2008年11月 国内外关于抗肿瘤非临床研究的技术要求 国内外技术要求的一致性 根据新药研发总体流程，开展新药非临床研究 根据临床开发阶段选择非临床试验项目 长毒试验周期密切结合临床开发阶段来考虑 抗肿瘤新药非临床试验更强调Case by case 非临床评价技术要求的总体考虑 临床开发方案是评价的基础（进入临床时） 同一药物不同临床开发模式时的非临床研究要求不同, 如 AP－4 健康受试者Vs患者 每周1次Vs每2周1次Vs每3周1次 单用vs 联合用药 非临床评价技术要求的总体考虑 临床前研究与评价需结合临床适应症和药物特点 如 新药概况 药效学 安全性 药代/毒代 对临床试验的支持性 国内抗肿瘤新药非临床评价的考虑要点 临床方案 受试者对象 用药方案（起始剂量、剂量递增、剂量间隔） 不良反应监测 初步疗效评价指标 药代研究 国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 有效性 体外试验 体内试验 联合用药 耐药株或模型 作用机制 研究和评价指标 国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 安全性 国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 药代、毒代 以暴露量评价有效性和安全性 基本的药代参数，及其对人体的预测 国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 几个关注问题 重视临床试验方案内容 具体考虑非临床试验方案 给药方式、给药周期 给药剂量（特别是长毒试验的高剂量设计） 研究指标设计 国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 几个关键问题（续） 结果分析与总体评价 试验结果的初步评价 对人体试验的支持性 潜在有效性 风险及其控制 人体药代的预测（如种属相关性） 国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 Case 1 SU11248 类似物 SU011248：用于治疗恶性肾细胞癌症，正在试验用于胃癌、肝癌、肺癌等。临床剂量 50 mg/天，暴露量AUC(0-24) 1929 nghr/mL 药理作用：选择性作用于血管内皮生长因子受体VEGFR2 (Flk-1/KDR)、 VEGFR3 (Flt-4)、VEGFR1 (Flt-1)和血小板生长因子受体PDGFR的抑制剂，调控着肿瘤血管的生成、生长和转移。 体外试验： 2 - 50 nM时可被有效抑制受体酪氨酸激酶（RTK）活性 体内试验：SU011248有明显抗肿瘤活性（肿瘤缩小或消失），有明显剂量和时效关系（20－