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第十三章 心血管药物 Synthetic Antibacterial Agents 心血管药物 Cardiovascular drugs 第一节 抗高血压药 Antihypertensive drugs 第二节 强心药 Cardiotonic agents 第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs 第四节 抗心绞痛药 Antianginal drugs 第五节 血脂调节药 Plasma Lipids Regulators 第一节 抗高血压药 Antihypertensive drugs Antihypertensive drugs 中枢降压药 作用于神经末梢的降压药 神经节阻断剂 血管扩张降压药 作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物 钙离子拮抗剂 I、中枢降压药 II. 作用于神经末梢的降压药 III. 神经节阻断剂 Ⅳ、血管扩张降压药 V.影响RAS系统的抗高血压药 肾素－血管紧张素－醛固酮系统 Renin-angiotensin-aldosterone system, RAS or RAAS 重点药物 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI 卡托普利 血管紧张素II受体拮抗剂 氯沙坦 1) 血管紧张素转化酶抑制剂 根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 –可以抑制AngⅡ的生成 –减少缓激肽的失活 –抗高血压药物 ??合理药物设计的范例 1) 血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利的发现 1971年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽 (Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽口服无效 受羧肽酶A研究启发 1973底，羧肽酶抑制剂研究结果: 活性中心含有Zn2+,附近有一正电荷 将多肽链的C-端氨基酸水解切去 假想模型 Binding model 合成琥珀酰-L-脯氨酸 对ACE有特异性抑制作用 作用很弱 研究琥珀酰脯氨酸构效关系 合成其系列衍生物 高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构 D-2-甲基琥珀酰-L-脯氨酸活性增强了15-20倍 进一步结构改造--巯基的引入 推断 –该酶有Zn2+ –用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基 ??3-巯基丙酰基L-脯氨酸 –对ACE的抑制活性又增大1000倍 得到卡托普利 D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利） 活性超过替普罗肽 卡托普利与ACE相互作用 卡托普利 Captopril 巯甲丙脯酸 1-[（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸 理化性质 为手性药物，有旋光性。 [?]25D=-127.8°（无水乙醇） 具有酸性。其羧酸pKa13.7，巯基pKa29.8 化学稳定性 结晶固体稳定性高 在5℃、33℃、50℃下贮存6个月或暴露在光照下30天， 未发现有显著分解 水溶液则发生氧化反应,通过巯基双分子键合成为二硫化物 在强烈条件下，酰胺也可水解 氧化受pH值、金属离子、本身浓度的影响 当pH＜3.5、浓度较高时，其水溶液较为稳定 临床用途及不良反应 第一个口服有效的ACEI,1981年在美国上市 用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等 -SH引起的不良反应 －用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高 －味觉丧失、蛋白尿的副作用 合成 同类药物－依那普利Enalapril 用α-羧基苯丙胺代替巯基 引入第二个羧基后再制成单乙酯，改善吸收，可进入中枢 成为前药，为长效抗高血压药 药用为其马来酸盐，84年在美国上市 同类药物－赖诺普利 ??用赖氨酸取代L-丙氨酸 –无须酯化羧基 –活性很强 –有很好的口服吸收性 –服用后24h有效，不与血浆蛋白结合 –不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄 同类药物－福辛普利Fosinpril 含磷酰结构 –以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合 ??在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 –如肝功能不佳，在肾代谢 –如肾功能损伤，则在肝代谢 –无蓄积毒性 Bioactivation of Fosinopril ACEI的结构特点及构效关系 思考题 以captopril 为例，简要说明ACEI类抗高血压药的作用机制，为了克服 captopril 的缺点可对其进行哪些结构改造？ 2) 血管紧张素II受体拮抗剂 ??直接作用于AngⅡ 2)血管紧张素II受体拮抗剂 氯沙坦 Losartan 发现 1970s初得到 沙拉新（8肽） 对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床 发现 1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱 有较好的选择性 发现