磷脂前体药物和池药质体.pptVIP

磷脂前体药物和药质体 一、什么是药质体？ 药物分子（Greek:pharmacon）与天然磷脂化学键合形成前提药物，这些治疗上的非活性磷脂产物在水中可自发形成囊（Greek:soma）、胶束或者脂质体系统（药质体，见下页图）药质体是非活性产物，在生物体内药物与磷脂分裂而产生活性，他们以冻干粉形式储存。 由于药物与磷脂之间是化学键合—通常形成一种酯，药质体的物理、化学和生物学特性与原药相比有很大的不同，主要体现在以下几方面： ⑴ 前提药物分子具有两亲特性，在水相中可以形成胶束或者具有单层和多层的脂质体囊（liposomal vesicles）,也可以形成液晶结构（见下图）。 ⑵ 药质体可以再水合，形成纳米大小的液体胶状分散体，可直接用于治疗。 ⑶ 药质体的制作除了水之外，不需要其他辅料，因此形成的囊化学均一，相互之间黏附性好，因此作成水溶性分散体和干燥胶状均相相对比较稳定。 ⑷ 前提药物囊具有单层、双层或者多层高黏性的膜，使它在体内外均有很好的稳定性，在体内以控制水解方式释放药物。 ⑸ 药质体可以用生理磷脂或由生理化合物组成的磷脂制作，在某些情况下，前提药物的合成需要生理间隔基团，因不需要其他辅料，在体内有很好的耐受性。 药理学和毒理学研究表明药质体似乎在作用强度和持续时间性能上有所改善，且有好的急性耐受性。 二、制备: 从药物到磷脂前体药物和药质体 制备可分成连续三步:磷脂前提药物合成，纯化和质量控制，最后在水中形成磷脂前提药物，长期储存需进行冻干。 1. 磷脂前体药物合成 药物分子中暴露的醇基、酚基或者伯氨基均适合转化为磷脂前体药物，可应用常规的标准方法合成。用活性的磷脂甘油-1，3-二棕榈酰-2琥珀酸-氯-单酯为例说明标准合成原理如下： 2. 反应载体磷脂的合成原理 ⑴ 2-酮甘油（Ⅰ）与双倍化学计量的棕榈酰氯（Ⅱ）缩合形成棕榈酰二酯（Ⅲ），在位置2（ Ⅰ 和Ⅱ ）基团是一个活性酮基。 ⑵ 二酯（ Ⅲ ）在位置2处被还原为二棕榈酰基甘油（Ⅳ），位置2处的酮基变成仲醇基。 ⑶ 还原后与间隔团（spacer）（Ⅴ，琥珀酐）反应生成甘油-1，3-二棕榈酰基-2-琥珀酸-酯（Ⅵ）。 ⑷ 与药物耦联， Ⅵ中游离的羧基与磺酰氯反应生成酸氯（Ⅶ）。 3. 与药物耦联 活性磷脂（Ⅶ）通过药物分子中暴露的醇、酚或者氨基与药物分子反应，药物与磷脂的耦联反应是定量的（酯，酰胺等）。 4. 纯化和质量控制 5. 磷脂前体药物实例 6. 药质体的制备 简单的制备方法是将磷脂前体药物分散在水中（通过振摇或者搅拌），然后进行均质化处理。脂质体的制备也可以采用膜方法。 形成的药物磷脂类型（单层、双层或者多层膜囊）取决于所使用磷脂的结构（单甘油酯、甘油二酯等；脂肪链长度、甘油分子中链的位置、侧链类型等）。一般来讲，1-3（α-α’）甘油二酯产生双层结构，甘油一酯或者1-2（α-β）甘油二酯产生单层结构（如下图） 7. 药质体的质量控制 结构： 泡囊具有单、双和多层膜的共轭结构（见3页图）。第一种情况形成的结构是胶束状，后面形成的是单或双层脂质体结构，但它们的许多特性与脂质体截然不同。 液晶的膜结构呈时间依赖性，在体温以下（约〈30℃），结晶性非常显著，相变平缓，这取决于液体材料的性质和温度，膜的结晶性/流动性对其与细胞膜的相互作用是很重要的（吸附和结合）（见下图） 大小和物理稳定性 药质体的大小主要依赖于所用的制备方法。自发形成的泡囊直径在200~240nm，（TEM，PCS），膜方法得到的泡囊直径为125nm,超声法（50kHz/2h）得到的泡囊直径约为90nm（PCS）。 两亲性特点： 磷脂前体药物是由脂溶性部分（磷脂）和亲水性（极性）部分（药物）共轭而形成的，具有两亲性特点，同时体内外具有一些新的、令人感兴趣的理化和生物学性质，这是原药所不具有的。 界面活性 磷脂前体药物与亲水性和亲脂性表面接触时可自然定向，磷脂前体药物分子之间也能定位。这样就会发生自缔合作用，形成加溶物、胶束、磷脂状结构和其他的泡状结构，从而影响生物体内这些共轭物的穿入、渗透和转运（见15页图）。 相间/体内层室的分配： 磷脂前体药物药质体由于两亲性的增加，使得它们在非极性相和极性相之间的溶解和分配行为发生了改变，与原药相比，亲水性更强，易于缔合，对体内作用也有影响。 泡状结构也取决于两亲性的程度，泡状结构本身影响磷脂前体药物的体内药代动力学和药效动力学性质。 磷脂链长度的改变也影响磷脂前体药物的体内命运，如改变药代动力学（生物药剂学）特性如分布、平均滞留时间和水解速率，水解速率与药质体中的药物释放和降解。因此，可以通过改变脂肪酸链的长度来控制和修饰其生物药剂学特性。 描述分布行为的定量参数有：分配系数（logP）、亲水亲油平衡值