水系统的项设计与管理.docVIP

第四节 水系统的设计与管理 一、概述 本文旨在根据新版《药品生活质量管理规范》及《中华人民共和国药典》在制药用水质量标准方面的相关要求，阐述在不同类别药品生产过程中所需要的制药用水系统的安装、设计、运行、检测、维护、质量控制等方面符合GMP要求的参考性意见。 制药用水的总体要求 在药品生产、加工和配制及其检测过程中，水是使用最广泛的物质、原料或起始物料。由于水具有极性和氢键，因此具有独特的化学性质。它能够溶解、吸收、悬浮许多不同的化合物，其中包括外界的污染物或者水中在职在药品生产的不同阶段与药品自身发生不可预见的反应，影响产品质量。药品的不同给药方式，决定了水的不同质量等级需求，水通常根据需要从水系统中获得，在整个处理、储存和分配过程中，水的质量（包括微生物学和化学质量）控制室人们的关注的焦点。与其他产品的组分不同，水通畅根据需要由制水系统中获得，使用前不经过质量检验或批质量评价，如某些微生物检验可能需要一点培养时间，因此，水的检验结果很可能滞后于水的使用。因此，水系统的设计、监控、维护等是保证制药用水符合预期用途的基础。另外，应优先考虑控制制药用水的微生物学质量。某些微生物可能在水处理单元、储存和分配环节繁殖。通过日常的消毒和各种防止微生物繁殖的措施，尽量避免生物传染至关重要。 “热原”通常是由细菌产生的，是那些能致热的微生物的代谢产物，以“细菌内霉素”指标来表示。大多数细菌和许多霉菌都能产生热，致热能力最强的是革兰氏阴性菌，这类微生物不会形成芽孢，不耐热。由于革兰氏阴性菌细胞外壁的主要组成为脂多糖（细菌内毒素的主要成分），其代谢产物及细胞的尸体或碎片均属于细菌内毒素的污染源，是造成热原反应的最主要因素。及时通过灭菌手段将革兰氏阴性菌杀灭，也不能消除细菌内毒素对无菌药品质量的不良影响。细菌内毒素耐热性强，其尺寸大小在1~50nm之间，故可通过一般滤器进入滤液中，但可以通过碱液清洗、超滤或者通过活性炭、硅藻土滤器吸附取出。热原本身不挥发，但能在蒸馏时被未汽化的水滴带入蒸馏水中。通过上述说明确定制药用水的总体要求如下： 制药用水的生产、储存和分配系统的设计、安装、试运行、验证和维护，应能确保其能够稳定、可靠地生产出符合预期用途的水。水的生产、储存和分配方式应能防止微生物、化学和物理（如灰尘和脏物）污染物超出允许的范围。水系统不应超设计负荷生产。 在安装、试运行、验证后，日常的运行、维修对水系统的验证和正常使用关系重大，所以应建立日常的监控、预期维修计划。如果发生计划外维护、变更后，水系统应经过质量保证部（QA）批准方可使用。按预先批准的计划进行预防性维护后，不必再经批准，即可投入使用。 应制定运行参数和关键水质参数的监测计划，包括仪表的校验。定期监测原水和产水的质量，包括化学、微生物、必要时细菌内毒素的污染水平。应监控水纯化、储存和分配系统的性能。将上述监测结果和所采取的措施进行记录并按要求归档保存，便于在制水系统运行一段时间后对水系统进行回顾性分析。 制药用水系统应定期进行清洗与消毒/灭菌，消毒可采用热处理或化学处理等方法。采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。 制药用水分类 根据《中华人民共和国药典》中制药用水使用范围的不同将制药用水进行分类。 饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行国家对生活饮用水的卫生标准。 自然水或水池的水只需要简单处理，可直接形成饮用水。自然水源包括泉水、井水、河水、湖水和海水。水源的转台和条件决定了所需的处理方法，以供人员安全饮用。典型的处理包括软化、去离子、去除微粒及控制微生物，保证供水符合有关政府部门制定的饮用水标准。若饮用水直接用于药品生产的某些阶段，或用于生产较高质量的制药用水，应在使用点定期检验以确认其质量符合饮用水的标准。 纯化水（PW）为饮用水经蒸馏、离子交换法、反渗透法或其他方法制得的制药用水，不含任何附加剂（采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化 水一般称为去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法 制备的纯化水一般又称蒸馏水。） 注射用水（WFI）为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。 为保证注射用水的质量，应减少原水中的细菌内毒素，监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，并防止微生物的污染。应定期清洗和消毒注射用水系统。注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求。例如可以采用70℃以上保温循环。 灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。其质量应符合灭菌注射用水项目的规定。 灭菌注射用水的灌装规格应适应临床需要，避免大规格、多次使用造成的污染。 其他级别的水 当某一生产工艺要求使用一种特殊的、非药典标准的水时，则应对此作详细的说