第七章拟值胆碱药和.ppt

第七章 拟胆碱药和抗胆碱药 §1. 拟胆碱药Cholinergic Drugs 一. 概述 乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢 突触前膜 突触间隙 突触后膜 乙酰胆碱的生物合成 乙酰胆碱的代谢: (酯酶水解) 二.药物 拟胆碱药的分类 胆碱能神经系统药物 拟胆碱药 抗胆碱药 胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂 1. 胆碱受体激动剂: 发现过程 （1） 乙酰胆碱是神经化学递质,但在胃、血液中易水解,对M-受体和N-受体 均有作用,选择性不高. （2）以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究: 乙酰胆碱的结构修饰 氯贝胆碱（ Bethanechol Chloride） 氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺 性质： 1. S（+）＞R（-） 硝酸毛果云香碱 M受体亚型的选择性激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明(Neostigmine Bromide) 化学名：溴化-N,N,N-三甲基- 3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 3-[[(dimethylamino)carboyl]oxy]-N, N, N -trimethylbenzenaminium bromide 发现及优化 理化性质 合成路线 作用机制 临床用途 溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂. 用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留. 大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等, 可用阿托品对抗. 抗老年痴呆药(非经典) 经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是AChE催化反应的底物 非经典的抗胆碱酯酶药:药物对AChE 的亲和力比乙酰胆碱更强,药物本身不是AChE催化反应的底物,只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解. (可逆性AChE抑制剂) 第二节 抗胆碱药 1.M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林 2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵 3.N2胆碱受体阻断剂 中枢：氯唑沙宗 外周： 硫酸阿托品 氢溴酸东莨菪碱 氢溴酸山莨菪碱 特点：山莨宕醇（不对称） 药用（-），但（+）也可 丁溴东莨菪碱 ?氯化琥珀胆碱 阿曲库铵苯磺酸盐 * * 松弛骨骼肌 神经肌肉接头 N2 治疗高血压 治疗早老性痴呆 释放乙酰胆碱 神经节 N1 N 缺乏特异性配基 孤儿受体 大脑 M5 缺乏特异性配基 抑制钙离子通道 腺体和平滑肌 M4 治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁 治疗痉挛性血管病、手术后腹气胀、尿潴溜 血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加 腺体和平滑肌 M3 治疗心动徐缓性心率失常 有可能用于治疗冠心病和心动过速 引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢 中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织 M2 治疗消化道溃疡 治疗早老性痴呆 与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑的各种功能，并调节汗腺和消化腺体的分泌 大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体 M1 M 拮抗剂药物作用 激动剂药物作用 生理功能 分布 受体 胆碱受体 — 与乙酰胆碱结合 M-胆碱受体 N-胆碱受体 副交感神经节后纤维 神经节细胞和 支配的效应器细胞膜上 骨骼肌细胞膜上 毒蕈碱 (Muscarine) 尼古丁(Nicotine) M样作用 N样作用 季胺盐 乙酰氧基 亚乙基桥 季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关 三乙基：则呈现抗胆碱作用 亚乙基桥： “五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获得最大拟胆碱活性 乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低 Bethanechol Chloride 2.合成 3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响 性质： ??? 1．两个手性碳原子，3S－cis 2．酯键：水解和差向异