药理学山东大学装15第二节抗老年性痴呆药.pptVIP

第三节 抗老年性痴呆药Anti-Alzheimer disease drugs） 老年性痴呆（senior dementia）可分为阿尔茨默病(Alzheimers disease, AD)、血管性痴呆和二者并存的混合型痴呆。 流行病学调查显示，目前世界上老年性痴呆的发病率每年男性为30.5/1000，妇女为48.2/1000 (Bachman 1992)。老年性痴呆中大约有70%为阿尔茨默病。 AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病， 主要病理特征为大脑萎缩、脑组织内以β-淀粉样蛋白（β-Amyloid，βA）为核心成分的老年斑、微管相关蛋白（Tau蛋白，τ蛋白）过度磷酸化所致的神经干纤维缠结、以及神经细胞凋亡导致的基底前脑胆碱能神经功能障碍。AD的发病，除涉及相关基因外，自由基损伤和βA在脑实质中沉积是主要原因。 一、改善胆碱系统功能的药物 　中枢一些部位胆碱能功能不足在AD的发病中占有一定地位，故胆碱能增强药是目前主要的治疗药物。美国FDA早期批准上市的治疗AD的药物仅2种，即他克林（1993年）和E-2020(1997年)，均为胆碱酯酶抑制剂。 他克林（Tacrine） 具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障，为可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂。除了具有抑制AchE作用外，还可直接作用于胆碱能毒蕈碱型及烟碱型受体，以及促进乙酰胆碱（Ach）释放。 他克林每日80mg，连续给药3个月，能改善AD患者认知功能和增加烟碱受体结合率。 他克林的主要不良反应是肝毒性，限制了其临床应用。其他不良反应包括尿频，流涎、多汗、眩晕和皮疹等。在用药最初18周，需每周检测一次血清转氨酶水平，以后可以每3个月检测一次。 多奈哌齐（donepezil；安理申，Aricept） 为第二代胆碱酯酶抑制剂，对中枢神经系统胆碱酯酶选择性高。该药半衰期长，故可以每日服用一次。用于轻中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。常见的副作用是腹泻、肌肉痉挛、疲乏、恶心呕吐、失眠和头晕。少数患者出现血肌酸激酶轻微增高。 石杉碱甲（huperzine A，哈伯因） 该药系从石杉科植物千层塔中提取的生物碱，是我国首创的可逆性AChE抑制剂，对AChE具有高选择性，可显著改善记忆和认知功能，效果优于国外同类产品，可用于各型AD治疗。少数患者用后有恶心、出汗、腹痛、肌肉震颤、视力模糊、瞳孔缩小等。 加兰他敏（galantamine） 对神经元的AChE有高选择性，用于治疗轻、中度AD，有效率60%，药后6～8周疗效显著，效果类似他克林。治疗初期有恶心、呕吐及腹泻等不不良反应，可逐渐消失。 卡巴拉汀（rivastigmine，艾司能） 本品是一种氨基甲酸类脑选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，口服迅速吸收，约1h达到Cmax，血浆蛋白结合率约40%，易于通过血脑屏障。可以改善胆碱能介导的认知功能障碍，并减慢β-淀粉样前体蛋白(APP)片段的形成，用于轻、中度AD患者的治疗。 占诺美林（xanomeline） 易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高，是目前发现的选择性最高的胆碱能M1受体激动剂，可明显改善AD患者的认知功能和动作行为。 　此外，雌激素有胆碱神经营养和神经保护作用，能阻止切除卵巢引起的胆碱乙酰转移酶活性降低和NGF、BDNFmRNA表达的降低，有减少AD危险性或改善症状的作用。 5-HT3具有调控脑皮层胆碱系统功能的作用，5-HT3受体激动剂能抑制脑皮层乙酰胆碱的释放，而5-HT3受体阻滞剂ondansetron则增加乙酰胆碱从脑皮层突触体的释放，因而有改善记忆的作用。 二、神经营养因子及增强剂 　神经营养因子是存在于哺乳动物体内的一种天然物质，具有促进神经元生长、分化、存活和修复损伤的作用；是突触可塑性的介导剂、修饰剂；还能纠正钙稳态失调、增强中枢胆碱系统的功能，已成为当前治疗神经退行性疾病的重要途径。 但众多的神经营养因子（即使来自同一家族）各有其特异的作用靶点，且属于亲水性的大分子，不能透过血脑屏障，限制了其在临床上的直接应用。利用小分子药物促进体内神经营养因子的合成、释放和表达，或利用小分子介导神经营养因子信号传导或模拟营养因子作用，则是一条可尝试的途径。 AIT 082 (neotrofin) 通过提高受损害或退化神经元中的神经营养因子水平来增强神经细胞功能。本药能刺激轴突生长，促进神经营养物质的合成，改善记忆能力。主要用于治疗轻、中度老年性痴呆症。口服剂量安全范围大，能迅速透过血脑屏障，单独一次高剂量给药疗效可持续7天，且未发现明显不良反应。 盐酸乙酰L肉碱 (ALCAR) 属于膜稳定剂。动物试验表明盐酸乙酰 L肉碱在神经性及衰老模型中可保护中枢及周围的神经突触，提高神经生长因子水平，改善老年大鼠的认知缺陷。本药在美国正