吸入性平喘药物地药理机制.ppt

吸入性平喘药物的药理机制 大连医科大学附属第一医院消化wgj 哮喘的两大机理 慢性气道炎症和支气管痉挛导致呼吸困难、喘息、胸闷和咳嗽 两种成分以不同方式影响哮喘的发病环节，作用互补 发展简史 作用机制 药理学特性 肾上腺皮质激素的历史 1855 : Thomas Addison 确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果。 糖皮质激素发展简史 糖皮质激素50年代用于支气管哮喘治疗 全身糖皮质激素:可的松,氢化可的松,强的松(泼尼松),强的松龙(泼尼松龙),甲强龙(甲泼尼龙),地塞米松(氟米松) 吸入糖皮质激素:二丙酸倍氯米松(BDP),布地奈德(BUD),丙酸氟替卡松(FP) 吸入与周身糖皮质激素的相关参数比较 理想的吸入激素 1.与受体有高度的亲和性 2.局部抗炎活性强 3.口服生物利用度低 4.最小的全身不良反应 常用吸入激素的特点 1.脂溶性依次为FPBDPBUD 2.吸入剂量几乎不引起全身副作用 3.对下丘脑－垂体－肾上腺轴很少抑制 4.对上皮损伤的修复和支气管纤毛的生长有促进作用 5.吸入激素需连续、规律吸入1周后方能 奏效 6.局部副作用：口咽和食道的霉菌生长、咽喉疼痛 糖皮质激素的二种作用机制 经典机制——基因组机制 (genomic mechanism) 胞内受体－需要数日或周起效，持续控制气道炎症 非经典机制——非基因组机制 (non-genomic mechanism) 膜受体介导的特异性作用－快速起效，几分钟控制急性喘息、咳嗽和呼吸困难等症状 为什么布地奈德在气道滞留时间长？ 原因： 有一定水溶性，14mg/ml，因此在粘液中浓度高，与粘膜上皮结合多 独有的酯化作用，可与脂肪酸形成结合物，延长半衰期 小 结 ICS优化，增强了脂溶性并保留了一定的水溶性 ICS可以通过非基因途径对哮喘产生快速的有益作用，这种作用呈剂量依赖性 BUD具有亲水性，易在粘液的水样层溶解，快速与粘膜接触，起效更迅速 BUD独特的酯化作用，气道粘膜滞留时间长 BUD分布容积小，半衰期短，长期用药的安全性较好 发展简史 作用机制 药理学特性 ?2受体激动剂发展的里程碑 ?2受体激动剂的分类(Politiek法) 从临床应用按作用持续时间分： 短时间?2受体激动药(short acting ?2 agonists, SABA)包括特布他林，沙丁胺醇 长作用?2受体激动药(Long acting ?2 agonists, LABA)包括口服：班布特罗; 吸入：福莫特罗，沙美特罗 临床上常用的选择性?2受体激动剂 ?2受体激动剂的受体选择性 福莫特罗是——?2受体完全激动剂(full agonist)沙美特罗是——?2受体部分激动剂(partial agonist) 什么叫部分激动剂(partial agonists)? 部分激动剂是受体激动剂的一种，它对受体的亲和力(receptor affinity)较强，与受体结合较牢固。但内在活性(intrinsic activity)很小，在与受体结合后只产生较弱的效应。与其他激动剂同时存在，可阻碍其他激动剂与受体结合，起到拮抗激动剂的效应。 完全激动剂与部分激动剂占领受体与效应的不同 空闲受体(spare receptor) 部分激动剂与完全激动剂的不同 辛醇/水分布系数（Octanol / water，pH7.4） 福莫特罗?与沙美特罗的药理特性比较 吸入性平喘药物的研究进展 长效?2受体激动剂与激素作用于哮喘不同环节 LABA+ICS吸入治疗的疗效依赖于 单一组份的药理学特性 组份间的分子相互作用 剂型吸入装置 总结 * * 慢性气道炎症 管壁肿胀 粘液分泌增加 导致管腔狭窄 支气管痉挛 气道平滑肌收缩 引起管腔狭窄 ICS 气道炎症 LABA 支气管痉挛 糖皮质激素 *以地塞米松的强度为1 600 980 1200 0.13 0.1 1 / 皮肤变白试验 1.0 1.0 30.0 5.0 20 5 0.75 4 1 1 1* 1.7 2.8 2.4 2.6 / 290 200 100 / 氢化可的松 强的松龙 地塞米松 甲基强的松龙 周 身 用 1 1 1 相当剂量(mg) 300 600 1200 抗炎活性 0.4 9.4 18 4.40 3.24 4.52 0.1 14 0.14 BDP 布地奈德 氟替卡松 局部用 受体亲和力 脂溶性 log P 水溶性 (mg/ml) 药物 β2受体激动剂 麻黄 肾上腺素 (注射) 肾上腺素 (雾化) 麻黄素 （口服） 异丙肾上腺素 (人工合成) 特布他林、 沙丁胺醇等 确定?2受体 选择性?2受体 激动剂发展 长作用?2受体激动剂药 （福莫特罗、沙美特罗） 公元前 3000 1900 1920