景洪哥纳香和大呢叶紫玉盘根抗肿瘤化学成分分析.docx

Ph Ph D Dis蛐tion 壁!!竺!墨竺堡型型坚!坐!竺!兰竺竺!竺苎兰!墅堡型!!竺竺!竺!型鱼垒堡 前 言 随着人类赖以生存的地球环境目益恶化，肿瘤的发病率呈现上升趋势， 已成为继心血管疾病之后威胁人类健康的第二大杀手，征服肿瘤，战胜癌症， 是人类梦寐以求的目标，而药物是治疗和预防肿瘤有效手段，因而寻找高效 低毒特异性强的抗肿瘤药物已成为当代药物研究的首要任务之一。 过去天然产物化学研究历史表明，生物界蕴藏着无数结构新颖的化学物 质，是不断发现活性先导物不竭的源泉，其原因在于生物多样性，从而构成 化学结构的多样性，由于生物在不断的进化，其代谢物结构也在变化，所以 新的结构生物活性先导物会层出不穷。事实证明，从天然产物中寻找新药， 是人们获得药物的重要来源，根据Gordon M．Gragg等统计分析，1984-1995 年的十年间已获准的新药或正在临床前研究的候选药物中，从天然资源衍化 获得的药物所占的EE率高达60％”5，分析其原因在于生物在自然进化过程中， 所产生的代谢物，都是由生物特定的细胞或组织产生的，包含着丰富的生物 信息，虽非为人类治病而产生的，但其活性和机制却可为人类所利用。从化 学角度来讲，由自然界中，寻找结构新颖的先导物，其意义在于，它促进有 机合成的发展，同时，也提出挑战。不仅如此，结构新颖的活性先导物，往 往会导致新的作用机制发现，从而引起治疗学上的突破，如紫杉醇(tax01) 对微管解聚的抑制作用机制发现，导致一类新型抗肿瘤药的诞生。 近二十年来，由于发现蕃荔枝内酯(Annonaceous acetogenins)具有抑制 肿瘤细胞线粒体NADH氧化还原酶而导致肿瘤细胞死亡的作用机制，蕴藏诱人 应用前景，引起全世界化学家和生物学家广泛的兴趣，因而蕃荔枝科植物化 学成分研究一直是人们关注的焦点。 我国蕃荔枝科植物资源十分丰富，分布于我国蕃荔枝科植物有10个属， 130多个种，其中许多植物在我国都有作为药用的历史。通过药理筛选，我 们发现云南景洪哥纳香和海南大叶紫玉盘对人肿瘤细胞株有强的细胞毒活 性，因此我们选择这两种植物作为研究目标，为寻找新的抗肿瘤药和活性先 导物作出了有益的探索。 Ph Ph D Disser{．a*．．iorL Chine3eAcademy ofMedicalSciencesPekingUnionMedicalCollege 景洪哥纳香和大叶紫玉盘根中抗肿瘤活性成分研究 博士生：王 嗣 导师：于德泉 (中国医学科学院，中国协和医科大学药物所) 摘要：景洪哥纳香和大叶紫玉盘分别是蕃荔枝科哥纳香属和紫玉盘属植物． 旷泛分布于我国南部的海南、广东、广西、云南等省。这两种植物在民间都 有药用的历史，如用作清热、杀虫、抗癌、抗疟等。众所周知，从天然产物 中，寻找活性先导物，是开发新药不竭的源泉，其原因在于生物多样性，从 而导致化学结构多样性，迄今为止，从植物资源中寻找结构新颖的抗肿瘤药 和活性先导物一直是全世界生物学家和化学家关注的焦点。通过药理筛选， 我们发现悬洪哥纳香和大叶紫玉盘根乙醇提取物对人肿瘤细胞株有强的细胞 毒作用，为了弄清其踅垫塑豆和往虽垫型，我们对这两种植物的丝堂成分和 生翅援仕进行了研究。 我们用活性跟踪指导分离景洪哥纳香根乙醇提取物，得43个化合物，通 过光谱数据和化学反应来解析和鉴定这些化合物结构。从景洪哥纳香分得的 化合物可分为六类：苯乙烯吡喃酮、二氢黄酮、生物碱、有机酸、神经酰胺、 哥纳香内酯等，其中异哥纳香毗喃酮、8一乙酰基一9一去氧哥纳香毗哺酮、哥纳 香呋喃并呋喃酮丙酮亚基化物、哥纳香醌、哥纳香内酯A—F等十个化合物是 新化合物．(特别是，哥纳香内酯A-F属于结构新颖的苯乙烯吡喃酮双倍体和 二氢黄酮苯乙烯毗喃酮杂交体。这类新型的化合物首次从景洪哥纳香中分离 出来，标志着这类化合物有特定的生源合成途径，因而具有化学分类意义。．一厂一 由于天然存在的神经酰胺以同系物形式存在，我们采用色谱连用技术 GC-IdS，快速分离和鉴定景洪哥纳香中微量asteriacerebrosides的长链脂肪 酸和长链碱数目以及碳链长度。结果表明，景洪哥纳香asteriacerebrosides 长链脂肪酸部分含7个脂肪酸，其碳链长度分别是13，14，15，16，i7，18 和19个碳，其长链碱部分含5个脂肪胺，碳链长度分别是2l，22，23，24 和25个碳扣 采用活性跟踪技术指导分离大叶紫玉盘醇提取物，得到33个化合物，通 lh lh L)Dmsertatlon 鲤竺!墨竺生型g!丝塑型!坐竺!鱼丝!蝗塑塑丝!塑!型鲤 过光谱数据和化学反应解析和鉴定了这些化合物的结构。《这些化合物在结构 上分别属于蕃荔枝内酯、多氧取代环己烯、生物碱、二氢黄酮、苯甲酸衍生 物等，