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神经精神性红斑狼疮(neuropsychiatric lupus erythematosus, NPLE) 南京鼓楼医院免疫科 王红 神经精神性狼疮是中枢或周围神经系统的弥漫性或局灶性或混合性损害的后果，也被称为狼疮性脑病或狼疮性周围神经病。 这些病症有些是SLE本身引起的，有些则继发于如尿毒症、感染、高血压、药物等原因。神经精神性狼疮的发病率从7.3—71%不等，一般大宗病例报告发病率较低。系统性红斑狼疮的神经精神症状多在发病1年内出现，以精神症状为首发症状的不足5%。 神经精神性狼疮的病理 神经精神性狼疮的病理最多见的显微镜下改变为出血，梗死，脑内感染，伴发血管病变，包括血管透明性变，血管周围炎症及内皮增生，血管炎少见。 神经精神性狼疮的病因及发病机制 １ 遗传学及基因学 目前已有较多关于狼疮基因的研究，但是神经精神狼疮的易感基因尚不十分明确。谢尚葵等［２］发现人类白细胞抗原ＨＬＡ － ＤＲ２ 组等位基因：ＤＲＢ１＊１５０１ 与神经精神症状正相关，与阳性狼疮细胞负相关，但是通过何种途径致病尚不清楚。 神经精神性狼疮的病因及发病机制 １ 遗传学及基因学 在以往回顾性的研究中发现 ＳＬＥ 患者血浆同型半胱氨酸的水平升高，高 Ｈｃｙ 会直接损害动脉血管壁内皮细胞，刺激淋巴细胞和单核巨噬细胞氧化应激，参与动脉粥样硬化的发病，与动脉血栓形成有关。导致 Ｈｃｙ 代谢异常最常见的基因缺陷是一种 ５，１０－ 亚甲基四氢叶酸还原酶的基因突变。 Ａｆｅｌｔｒａ 等的研究发现该基因在 ＳＬＥ 和非 ＳＬＥ 的癫痫病人中都有不同程度的纯合子／杂合子的变异，而且与 ＳＬＥ 神经症状的癫痫发作有关，在种族分布中以高加索人最常见。 神经精神性狼疮的病因及发病机制 ２ 神经特异性抗体 目前普遍认为，ＮＰＳＬＥ 发生机制主要是直接／间接的多种免疫机制作用的结果。ＮＰＳＬＥ 患者体内存在着以神经组织作为靶抗原的自身抗体，如抗神经元细胞膜、胞质和胞核抗体，抗灰、白质抗体等，它们可局部产生（如鞘内分泌）或通过削弱病变的血脑屏障进入中枢。这些特异性自身抗体结合于神经细胞，促进分泌细胞因子，继发炎症反应，可能导致广泛的神经组织受损（包括神经元和轴索），与临床上 ＮＰＳＬＥ 的“弥漫型”有密切关系。 神经精神性狼疮的病因及发病机制 ３ 抗磷脂抗体与血栓形成 抗磷脂抗体（ａＰＬ）并非直接与心磷脂结合，而是必须在磷脂结合蛋白 β２－ 糖蛋白存在的情况下才能与心磷脂结合。ａＰＬ及抗 β２－ ＧＰ１ 抗体介导相关的血栓引起中小血管病变，其中脑动脉缺血性损害发生率仅次于常见的深静脉血栓，包括脑梗死、短暂性脑缺血、心源性栓塞。一般认为 ａＰＬ与“局灶型”病变有关。抗磷脂抗体综合征（ＡＰＳ ）表现在神经系统方面的症候群近年受到高度认识。如：脑血管疾病、舞蹈病／全身狂跃症、癜痫发作、头痛、认知功能损害等等。 神经精神性狼疮的病因及发病机制 ４ 免疫复合物和细胞因子参与神经系统的免疫损伤 近年来发现 ＮＰＳＬＥ 患者 ＣＳＦ 中存在免疫复合物和补体成分 Ｃ４ 明显降低，Ｃ５ｂ是鞘内补体系统激活的指标，补体系统的激活迅速促发一系列反应，包括白细胞趋化、促进吞噬作用、使平滑肌和毛细血管通透性增加。 神经精神性狼疮的病因及发病机制 ５ ＳＬＥ 特征性的小血管炎症 中枢不同部位（皮层、脑干、脊髓）和外周神经的小血管病变包括血管结构破坏、类纤维素性或透明变性伴坏死，合并有小血管增殖性改变伴有闭塞等。推测小血管炎症通过以下途径引起神经病变. 神经精神性狼疮的病因及发病机制 ５．１ 小血管炎导致 ＳＬＥ 的单／多颅神经病变：颅神经病变有累及动眼、外展、面神经，三叉神经核性损伤等。多组报道证实，颅内小血管炎、终末小血管的阻塞，是颅神经病变的重要原因之一。 神经精神性狼疮的病因及发病机制 ５．２ 小血管炎致血脑屏障的破坏： 血脑屏障的基本构成包括毛细血管内皮细胞、基膜和星形胶质细胞的足突，其通透性的改变与“弥漫性的中枢狼疮病变”密切相关，ＳＬＥ 基本的病理累及小动脉和毛细血管，炎症过程中免疫复合物形成，细胞因子 ＩＬ－ １、肿瘤坏死因子释放激活内皮细胞，以及抗内皮细胞抗体的作用等病理过程都可能增加血脑屏障的通透性，为神经元抗体进入脑实质提供便利 神经精神性狼疮的病因及发病机制 ５．３ 小血管炎致 ＳＬＥ 周围神经病变: ＳＬＥ 的周围神经系统病变的发病机制以小血管的免疫损害为主，网状血管结构虽然保证了周围神经丰富的血液供应，但弥散性小血管病变仍可引起缺血性周围神经损伤，脱髓鞘及轴索变性，患者有肢体麻木刺痛感，腕、足下垂。肌电图符合周围神经病变，多见纤颤波. 神经精神性狼疮的临床表现 一、精神障碍 1．??精神病样反应：是指病人的现实感受到损害，因而不能完成日常