干细胞移植治疗神经变性疾病_百替生物讲解.pdfVIP

干细胞移植治疗神经变性疾病 济南军区总医院神经内科 金善 神经变性疾病为一类缓慢起病、病程呈进行性发展、预后不良的疾病，迄今尚缺乏有效的根治方 法。临床常见的神经变性疾病有帕金森病（Parkinson’s disease ，PD ）、肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS ）、亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease ，HD ）和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease ， AD ）等。这些疾病虽病因各异但在病理上均有中枢神经不同部位及不同程度的神经元脱失和功能异常。 替代丢失的神经元，使之功能恢复，是治疗这类疾病的新思路。干细胞是一类未分化的多潜能细胞， 近年来的研究发现体外培养的干细胞不仅可以增殖、分化, 而且还可以发生“转分化” （transdifferentiation ），也即一种组织来源的细胞可以分化为其他不相关的组织细胞类型。例如，造血 干细胞 （hematopoietic stem cel ）、间充质干细胞 （mesenchymal stem cells ，MSC ｓ）等在一定的体外 条件下可以向成熟神经细胞分化。体内实验也证实神经干细胞或非神经组织来源的干细胞移植入受损 的脑组织内可以分化为成熟的神经细胞，新生的神经细胞能替代脱失的细胞发挥功能，为这类神经系 统难治性疾病提供了新的治疗方法。 一 、干细胞移植治疗帕金森病 PD患者黑质多巴胺能神经元严重缺失，替代缺失的多巴胺能神经元是干细胞治疗PD 的关键。 McKay等[1]体外扩增小鼠的胚胎干细胞，从中分离出神经干细胞，在加有bFGF （牛碱性成纤维细胞生 长因子）的培养基中扩增，去除分裂素后这些神经干细胞大量分化为多巴胺能神经元。Sasai等[2]发现 将小鼠的胚胎干细胞与骨髓来源的间充质细胞共培养可以促进干细胞的分化，培养后出现大量酪氨酸 羟化酶（tyroxine hydroxylase ，TH ）阳性神经元，这些神经元产生多巴胺，移植入小鼠纹状体后可以 存活达2周。但就治疗而言，这些体外培养的分化前体状态的多巴胺能神经元移植后存活时间显然太短， 并且这些移植后的细胞是否完全 具备成熟中脑多巴胺能神经元的功能仍不明。于是也有人尝试将未分化的干细胞直接移植入 [3] 体内，利用其在体内特定环境下的分化能力达到治疗的目的。Ende 等 比较了骨髓来源的干细胞与人 脐血干细胞在PD小鼠中的作用。他们将32只PD转基因的B6CBACa-AW-J/A-Kcnj6小鼠分组，一组为对 service@100 6 6 照，另2组分别给予5.6 x 10 同基因骨髓单核细胞和静脉注射100-110 x 10 的人脐血单核细胞治疗，并 且不使用免疫抑制剂。当对照组有50%的小鼠死亡时，骨髓细胞移植组有1只死亡，脐血单个核细胞治 疗组有2只死亡。治疗后200天时，对照组小鼠仅有1只存活，骨髓单核细胞治疗组有2只存活（p0.05 ）， 而脐血单核细胞治疗组却有4只存活（p0.001 ）。研究显示人脐血单核细胞显著延缓了小鼠出现临床症 状的时间，并且延长了小鼠的存活时间，作用较同基因骨髓细胞显著。 近年来随着基因工程技术的发展，已有人尝试将转基因技术与干细胞移植相结合治疗 PD 。Park 等[4]将胶质细胞源性神经营养因子(GDNF) 的基因转入到雄性鼠的骨髓间充质干细胞，然后将此细胞移 植到健康的雌性鼠体内，8 周后建立 1- 甲基-4-苯基 1，2 ，3，6 四氢吡啶(MPTP)PD 模型，观察转入 GDNF 基因后的骨髓间充质干细胞对黑质细胞的保护作用，结果发现TH 免疫阳性的黑质神经元明显 多于对照组，显示转基因后的间充质干细胞对黑质神经元有保护作用。 二、干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化 ALS病变侵犯脊髓侧索和皮质的运动神经元，导致进行性的运动功能丧失。ALS 的病因不明，少 数病例有家族史，与100个已知的铜/锌可溶性超氧化物歧化酶（Cu/Zn SOD1）基因突变有关。基因突 变导致蛋白质异常折叠，对某些易感神经