抗肠病毒71 3c蛋白没酶戊内酰胺类抑制剂的设计与合成.docx

中文摘要中文摘要 中文摘要 中文摘要 肠道病毒71(Enterovirus 71，EV71)属于小RNA病毒科，是1969年Schmidt 等首次从加利福尼亚患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离出来的。 EV71感染主要引起手足曰病(Hand，food and mouth diseases，HFMD)，感染 严重者还能引起无菌性脑炎、脑膜脑炎、脑干脑炎、脊髓灰质炎样麻痹、心肌 炎和肺水肿等多种与神经系统相关的疾病。近些年来EV71在世界范围内爆发严 重，特别是在亚太地区，Ev71的流行呈上升趋势，已引起人们的广泛关注。目 前已有疫苗处于临床研究阶段，但仍然没有有效的药物治疗EV71引起的疾病。 3C蛋白酶是特异性蛋白酶，负责特异性地切割蛋白，在病毒的复制过程中 发挥着重要的作用。由3C蛋白酶的晶体结构显示，组氨酸40(His40)，谷氨酸 71(Glu71)和半胱氨酸147(Cysl47)组成了3C蛋白酶的催化水解中心。本课 题以EV71 3C蛋白酶为作用靶点，成功设计、合成了一系列含有戊内酰胺环的 竞争性可逆拟肽类酶抑制剂，而且对这些化合物进行了生物活性评价。P1’位 在整个化合物的抑制酶作用中占据了重要的角色，本课题也着重对P1’位进行 了修饰，其中羟基氰类化合物2显示了良好的活性，EC50值小于O．62 gM，具有 仅．酮酰胺结构的化合物6-1～6．6均对EV71病毒表现出了良好的抑制活性，其 EC50值范围为6．25～50 gM。针对羟基氰类抑制剂2，继续研究了初步的药代动 力学特性，但其代谢较快，仍需进一步的改造获得更稳定的化合物。以合成的 一系列戊内酰胺类抗EV71病毒抑制剂为基础，本课题初步建立了EV71 3C蛋 白酶抑制剂的构效关系(structure activity relationship，SAR)，对继续寻找具有 有力抑制活性的抗EV71化合物提供了坚实的基础，也为研究小分子与生物蛋白 大分子之间的作用模式及相互关系提供了可靠的依据。 关键词：肠道病毒71手足口病3C蛋白酶戊内酰胺类抑制剂构效关系 AbstractAbstract Abstract Abstract Enterovirus 7 1(EV7 1)，a member of Picomaviridae family，was firstly isolated from patients with central nervous system diseases in Califclrnia inl969．Enterovirus 71 is a primary causative agent of hand，foot，and mouth diseases(HFMD)in humans and animals．In severe cases，EV7 1 can damage the central nervous systems leading to viral meningitis，encephalitis，severe myocarditis and fatal pulmonary edema．HFMD outbreaks have been ever gown worldwide in recent years，especially in Asia，which attract broad attention．There iS currently vaccine candidates in clinical study，but no effective antiviral drug against EV7 1． The 3 C protease plays an important role in polyprotein processing during the virus replication．The crystal structure shows that EV7 1 3Cpm has a typical chymotrypsin．1ike fold that is common in picomaviral 3 C呻．Conserved His 40， Glu7 1 and Cys 1 47 residues form the catalytic center of 3C呻．In this study．we designed and synthesized a series of compounds containing five—member ring lactam as the 3C protease inhibitors against EV 7 1，and evaluated several compounds in bi