分子药理学缺体血再灌注损伤杜冠华.pptVIP

分子药理学缺血再灌注性损伤 ——分子机理及治疗药物 杜冠华 药物研究所药物筛选中心 缺血再灌注性损伤 ——分子机理及治疗药物 一、序言——缺血再灌注损伤 缺血性疾病产生的原因 灌注压降低、血流降低、血管病变 再灌注性损伤的临床表现 暂时性缺血、梗塞性疾病治疗、器官移植 缺血性疾病及缺血再灌注性损伤的关系 因果关系、相互关联、组织损伤 再灌注性损伤的影响因素 序言——缺血性疾病与再灌注损伤 代偿、药物、手术等 序言——缺血性损伤影响因素 缺血程度 缺血时间 缺血部位 序言——再灌注性损伤影响因素 缺血程度 缺血时间 缺血部位 二、缺血性损伤的机理 组织选择性 心脏－心肌缺血至今仍是致命性疾病 脑－－脑缺血是危害严重的常见疾病 肝脏－ 肾脏－ 肺－－ 其他 二、缺血性损伤的机理 能量代谢障碍 （能量供应减少，代谢物积聚，脑能量代谢的特点：耗量大、储存少、依赖血流供应） 内环境改变 （酸性代谢物增加，酸中毒） 离子代谢紊乱 （细胞外K+浓度升高，细胞内Ca2+超载，信息传递障碍） 二、缺血性损伤的机理 细胞膜损伤 （磷酸酯酶，酰基肉毒碱，酰基辅酶A等） 活性物质释放 （儿茶酚胺，EAA，血管活性物质，PG，白三烯） 酶活性变化 （ATP酶，黄嘌呤脱氢酶/黄嘌呤氧化酶，磷脂酶A2，氧化还原酶） 脑缺血性疾病与能量代谢 直接作用 脑缺血 ? 能量合成物质供应减少 ? 能量合成减少 ? 脑能量供应不足 ? 脑细胞功能降低 脑缺血性疾病与能量代谢 间接作用 脑能量供应不足 脑内能量物质耗竭 细胞去极化 谷氨酸释放 选择性易损神经元（SVNs） 电压依赖性钙通道和谷氨酸调节钙通道的开放 细胞内钙浓度增高 激活蛋白酶 蛋白酶底物水解:(红细胞膜蛋白，激活NO合酶，游离花生四烯酸积聚) 内质网钙耗竭。 脑缺血性疾病与能量代谢 影响因素 钙超载 兴奋性氨基酸 线粒体 氧自由基 (调节内钙 炎症反应 产生自由基) 等等 保护线粒体结构和功能不受损伤，是减弱缺血脑组损伤的重要途径 三、缺血－再灌注与再灌注性损伤 缺血再灌注 暂时性缺血 缺血状态的治疗 （及时改善缺血状态是治疗的重要措施） 再灌注损伤 加重缺血性损伤 （特殊阶段的反应，危害程度最严重时可导致死亡） 三、缺血再灌注与再灌注性损伤 再灌注损伤的表现 急性损伤期 亚急性损伤期 慢性损伤 三、缺血再灌注与再灌注性损伤 再灌注损伤的临床表现特点 缺血性疾病的治疗 器官移植 四、缺血再灌注损伤的分子机理 1、能量代谢 再灌注过程中，氧恢复供应，线粒体代谢活动加强，产生大量自由基，可进一步造成细胞和线粒体自身的损伤。 四、缺血再灌注损伤的分子机理 缺血再灌注早期: 花生四烯酸代谢产生大量氧自由基， 超氧化物介导储铁蛋白释放铁离子，NO生成。 过氧化氮的生成，蛋白硝基化和脂质过氧化， 选择性敏感神经元细胞膜损伤。 四、缺血再灌注损伤的分子机理 四、缺血再灌注损伤的分子机理 缺血再灌注可导致: 细胞膜完整性的破坏 离子代谢紊乱 进行性蛋白水解 翻译能力丧失不能阻止损伤的发展 残存的信号传导减弱 线粒体损伤 四、缺血再灌注损伤的分子机理 线粒体损伤 膜损伤 膜电位 酶活性 DNA 离子漏流 降低 降低 损伤 能量合成障碍 四、缺血再灌注损伤的分子机理 2、细胞内钙 细胞内钙超载 线粒体钙超载 触发多种反应（存活细胞） 信号转道通路紊乱，应激能力降低 线粒体功能耗竭,导致继发性损伤 四、缺血再灌注损伤的分子机理 2、细胞内钙 细胞内钙超载 代谢活性物质（AA，NO等） 炎性细胞因子合成释放（IL1,6,8,TNF,…) 炎症反应 四、缺血再灌注损伤的分子机理 3、自由基 氧自由基(Oxygen free radical) (Superoxide anion,hydroxyl radical,etc) 其他自由基 (peroxynitrite, etc) 四、缺血再灌注损伤的分子机理 自由基产生的途径： 线粒体 ＰＧ代谢 黄嘌呤氧化酶 活化巨噬细胞 其他