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Molecular Targeted Therapy for Tumor肿瘤分子靶向治疗 Institute of Molecular Biology,CTGU 2010-11 肿瘤分子靶向治疗策略 癌基因、抑癌基因 生长因子及其受体 肿瘤血管生成因子 蛋白激酶及信号传导通路 法尼基蛋白转移酶 端粒及端粒酶 DNA 拓扑异构酶 泛素化途径调控因子 DNA引物酶 组蛋白去乙酰化酶等 肿瘤分子靶向治疗策略 设计理想的靶向抗肿瘤药物*与靶分子高特异结合； *高亲合力； *分子量小易在瘤组织内通透； *稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期; *与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。 由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。 美国新药研究的过程 发现 / 临床前研究 肿瘤分子靶向治疗面临的挑战 如何提高现有分子靶向药物的特异性并挖掘已有的分子靶向药物的潜能？ 如何建立精确的分子靶向治疗方案，降低治疗临床费用？ 肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变，但随着肿瘤生长，可能带来新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖，最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因 。 在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应，通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)的HAMA反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。 分子靶向治疗药物分类 按药物本身性质特点主要分两类，单克隆抗体和小分子化合物。 单抗类分子靶向药物常用的有：Rituximab、Herceptin、IMC-Erbitux和Avastin等 小分子化合物常用的有：Glivec、Iressa、Tarceva、sorafenib、sutent等 分子靶点药物与实体瘤(已上市) 肿瘤血管生成理论 肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子 ( tumor angiogenesis factor, TAF ) 能触发肿瘤血管生成。 触发了血管生成，肿瘤就会进入快速增值阶段，此外，血管还是肿瘤转移的途径之一。 阻断新生血管生成，就有可能控制肿瘤生长，遏制肿瘤侵袭、复发、转移。 O’Reilly et al, Endostatin: An Endogenous Inhibitor of Angiogenesis and Tumor Growth. Cell 88，277～285, 1997 Boehm et al, Antiangiogenic therapy of experimental cancer dose not induce acquired drug resistance. Nature 390，404～407, 1997 内皮抑素 Endostatin 的发现 内皮抑素 ES 最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。 内皮抑素 ES 是由细胞外基质成分胶原 ⅩⅧ 的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20 KD。 试验研究发现内皮抑素 ES 具有强烈抑制血管生成的作用。 内皮抑素的作用机理 干扰血管生成因子的作用： 与 bFGF 竞争结合，干扰其信号转导途径。 下调 VEGF mRNA 和蛋白表达，直接阻断 VEGF 受体的信号转导，从而抑制 VEGF介导的内皮细胞迁移和血管生成。 内皮抑素的作用机理 ? 基质金属蛋白酶 MMP-2 在血管生成中发挥重要作用，Endostatin能结合 MMP-2 的催化活性区，阻断其作用。 ? Endostatin 能结合于 Tropomyosin, 破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。 ? Endostatin 能抑制 Wnt 信号通路，促进 b-catenin 的降解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S 期的比例引起细胞周期停滞。 ? 对内皮细胞凋亡的影响： ES 的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶活性,抑制 bcl-2 、bcl-xl 和bad 表达有关, 而没有改变 bax、p53 、cdc25A、p38 MAPK 的基因表达。 恩度TM (Endostar) 恩度TM 是在 ES 母体上添加了9个氨基酸的新型Endostatin ，使 ES 稳定性提高，半衰期延长， 生物活性增加。 恩度TM采用大肠杆菌做为蛋白表达体系，同时解决了 Endostatin 包含体复性的难题。 Endos