肿瘤分子肝流行病学.pptVIP

第五讲 肿瘤分子流行病学 molecular cancer epidemiology 肿瘤分子流行病学是应用流行病学方法研究肿瘤标志物在高危人群和癌症患者中的分布和影响因素，对机体致癌物质暴露、生物学效应以及个体遗传易感性进行测量和评价。 肿瘤分子流行病学作为肿瘤流行病学的重要分支，为肿瘤研究提供了新的重要手段和契机，大大增强了应用流行病学方法开展肿瘤危险性评价、筛查和诊治手段选择、预后评估、预防策略制定的能力。 随着蛋白质组学等新兴学科的加入，肿瘤分子流行病学正在成为肿瘤学研究领域的重要研究手段之一。 一、概述 肿瘤分子流行病学采用流行病学研究方法，结合分子生物学等新兴学科的理论和技术平台，通过对有代表性人群从接触危险因素、癌前病变发展到肿瘤形成过程中一系列肿瘤标志物的研究，可以准确地测量“暴露”、生物学效应和遗传易感性，探讨肿瘤发生的机制。 1982年，Perera、Weinstein提出“molecular cancer epidemiology ”。 一、概述 肿瘤标志物是连接实验室检测和传统流行病学研究的桥梁，通过对研究对象特定生物学标志物的定性或定量检测，可以评估致癌物暴露和机体遗传易感性的单独或联合作用。 Bence-Jones蛋白是第一个被报道的肿瘤标志物（1845）。 按照肿瘤标志物在从暴露到疾病连续过程中所处的不同阶段可以分为暴露标志、效应标志和易感性标志 。 二、肿瘤标志物的研究与应用原则 质量控制原则 要重视肿瘤标志物的效度（灵敏度和特异度）和信度，保证肿瘤标志物真实反映暴露和疾病之间的统计学关联。 要注重样品采集、贮存、处理等操作过程的标准化。不同实验室之间可以有相互监测，用严格的质量控制系统来实现对肿瘤标志物价值的持续评估。 二、肿瘤标志物的研究与应用原则 循证医学原则 肿瘤分子流行病学对肿瘤标志物的研究应做到最佳证据、经验和研究对象意愿的最佳结合，用“最佳质量证据” 来指导肿瘤标志物的研究和应用。 肿瘤标志物开发和评估的五阶段原则(NCI)：第一，探索阶段;第二，临床试验和验证阶段;第三，回顾性/前瞻性的研究阶段;第四，前瞻性的筛查阶段;第五，前瞻性的随机试验阶段。 二、肿瘤标志物的研究与应用原则 伦理学原则 上世纪80年代后期，美国学者Beauchamp和Childress提出了生物医学研究的四个伦理学原则：自主性、有益、无害、公平。 1997年，联合国教科文组织针对人类基因组和人权的全球宣言中特别强调了伦理学因素的重要性。 在收集遗传信息和建立大型数据库时，要取得社会和研究对象对其研究目的和计划的知情同意，切实保护每个捐献者的个人利益。 三、致癌物的暴露标志 外暴露标志： 移民流行病学的多项研究结果均揭示了环境因素在肿瘤的发生、发展过程中的重要性。 传统意义上对外环境的调查或监测只能对外暴露做出粗略的估计，难以真实反映人体的反应性，且存在较大的回忆偏倚和报告偏倚。 三、致癌物的暴露标志 内暴露标志： 充分考虑了致癌物质在吸收、分布、代谢或排泄上的个体差异，并显示出其在机体特定的组织或器官中的实际水平。 如膳食营养状况与肿瘤间关系的研究（高脂与大肠癌）；EB病毒、Hp与胃癌（淋巴上皮瘤样癌）关系研究。 三、致癌物的暴露标志 生物有效暴露标志： 这一类标志物主要是以DNA加成物或蛋白质加成物的形式存在。 在相同外暴露的前提下，样品中加成物的水平可以反映研究对象代谢致癌物的能力以及吸收和分布的个体差异，能够帮助确定体内致癌物代谢及DNA修复过程中各种酶基因多态性的影响。 常用的加成物测定方法有：酶联免疫吸附试验，32P后标记技术，质谱、色谱分析等。 三、致癌物的暴露标志 生物有效暴露标志： DNA加成物： 苯并（a）芘-DNA加成物是人类发现的第一个致癌物质的DNA加成物。 DNA加成物与肿瘤关系研究最成熟的应该是AFTB1-N-鸟嘌吟加成物与肝癌发病关系的研究。 乙烯基－DNA加成物是脂质过氧化诱导DNA损伤的标志物。 实例：O6-烷基-2’脱氧鸟嘌呤加成物（O6-MedG） 70年代初，美国学者发现O6-MedG，并建立了单抗及放免技术。 1985年，中科院利用这项技术进行了林县食管癌流行病学调查，找到了亚硝胺病因学说的证据。 1986年，陆士新等学者完成了一项食管癌的病例对照研究和实验性研究。 国外学者随后发现， O6-MedG的修复缺陷或受限可诱发点突变，使原癌基因激活而发生食管癌。 三、致癌物的暴露标志 生物有效暴露标志： 蛋白质加成物： 多为致癌物及其衍生物与血红蛋白或白蛋白共价结合而形成。 如： 4－ABP－Hb加成物与膀胱癌之