医学遗传学（南方医科大学）多因子遗传.pptVIP

（二）家庭中已患病人数 （一）遗传率和群体发病率 一般来说，一个家庭中已患病人数越多，该病的再发风险就越大 多基因遗传病再发风险的估计 例：唇裂、腭裂 父母正常： 第一胎发病风险为群体发病（0.17%) 第一胎为患儿，第二胎风险为4% 第一、第二胎均为患儿，第三胎风险为10% 多基因遗传病再发风险的估计 多基因遗传病再发风险的估计 （三）病情严重程度 多基因遗传病的基因累加效应还表现在病情严重程度上。所生患儿的病情越重，其同胞的发病风险就越高 例：先天畸形 患儿严重程度 同胞复发风险 单侧唇裂，无腭裂 2.46% 单侧唇裂 + 腭裂 4.2% 双侧唇裂 + 腭裂 5.6% 病情严重程度 多基因遗传病再发风险的估计 病情严重程度 多基因遗传病再发风险的估计 多基因遗传病再发风险的估计 （四）群体发病率的性别差异 男女发病比例 先天性幽门狭窄 5:1 畸形足 2:1 唇裂 ? 腭裂 1.6:1 单纯腭裂 1:1.4 先天性髋关节脱位 1:5 ? 男性 ? 女性 Carter效应 当某种多基因遗传病的群体发病率存在性别差异时，说明不同性别的阈值是不同的。群体发病率低的性别阈值高，该性别患者子女发病风险也高；与此相反，群体发病率高的性别阈值低，该性别患者子女发病风险也就低，这称为Carter效应 多基因遗传病再发风险的估计 患者亲属的患病率高于群体患病率，但是患者亲属的患病率随亲缘系数递减而剧减，向群体患病率靠拢； 多基因病有家族聚集倾向 群体和患者一级亲属易患性分布图 患者一级亲属 患病率 群体患病率 群体易患性 患者一级亲属易患性 阈值 易患性均值 多基因病有家族聚集倾向 在总人群和先证者一、二、三级亲属中多基因遗传病易患性的分布 遗传度=100% 1/8X X 三级亲 1/4X X 二级亲 总人群 先证者亲属 X 1/2X 一级亲 总人群易患性平均值 先证者易患性平均值 家属中多基因病患者的成员越多患病风险越高 阈值 易患性 低 高 夫妇携带的 易患性基因少 夫妇携带的 易患性基因多 例：精神分裂症 某些多基因遗传病（畸形）的种族差异 　疾病名称　　　 发病率 中国 美国 　先天性髋关节脱位　　　 0.015 0.007 　　　 　先天性畸形足　　　　 0.008 0.015 　无脑儿 0.005 0.002 脊柱裂 0.003 0.0025 　唇裂±腭裂 0.0017 0.001 多基因病和多基因性 状研究的研究策略 家系的连锁分析是以两代或两代以上的家系样本材料为基础，观察标记位点与致病基因位点在家系内是否共分离，并计算出遗传距离和连锁程度的一种遗传分析方法 该方法较多的适用于孟德尔遗传模式和外显率高的单基因突变疾病的分析，对多基因遗传模式的多基因病往往难以获得较为满意的结果 一、连锁分析 关联分析的基本假设是在祖先中发生的变异经过数十代，甚至更多代的传递， 已经在现代人群中有较广的分布， 并且不同患病个体共有祖先传下来的易感变异。关联分析被认为相对连锁分析更适宜于研究多基因病的易感基因或位点。关联分析用于在较大人群中寻找检测标记位点和携带致病突变位点间的连锁不平衡（linkage disequilibrium， LD） 二、关联分析与全基因组关联分析 人类作为研究样本的诸多缺点 （1）人类的世代较长， 家系往往在三代以内 （2）人类的婚配无法设计， 以自愿随机婚配为原则 （3）因为遗传背景的不同， 多基因遗传病存在遗传异质性的问题 （4）动物模型还可以控制一部分环境因素，探究环境因素在致病中的作用 通过对动物模型的分析， 找出和人类相近的生理病理的变化和相应的遗传机制。通过近年来的发展和积累， 科学界已经建立起成熟的转基因小鼠， 基因敲除小鼠和基因替换小鼠模型， 目前已经广泛应用于多基因遗传病的研究中 三、动物实验模型的分析方法 * * * * * 累积效应（additive effect）： 多基因遗传的多对等位基因的微效作用累加起来，从而形成一个明显的表型效应，这种现象称为累积效应。 三、数量性状的多基因遗传 AABBCC A’A’B’B’C’C’ AA’BB’CC’ F1 (195cm) (135cm) (165cm) 例：身高的多基因遗传 子1代结合产生子2代各基因型比例 子2代