第七章生长因子类药物 1、细胞因子的概念：由机体各种细胞.doc

第七章 生长因子类药物 1、细胞因子的概念：由机体各种细胞分泌的具有调控细胞生长分化、调节免疫功能和生理活性并参与病理反应的小分子蛋白质。 2、细胞因子的种类： 白细胞介素（IL）：介导白细胞间相互作用的细胞因子，迄今发现IL-1至IL-26； 集落刺激因子（CSF）：刺激造血细胞形成细胞集落，参与造血功能的细胞因子，如GM-CSF,G-CSF,M-CSF，EPO,TPO等； 干扰素（IFN）：抵抗病毒的感染，干扰病毒复制的细胞因子，包括IFN-α,IFN-β,IFN-γ； 肿瘤坏死因子（TNF）家族：可直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子，包括TNF-α,TNF-β；TRAIL(TNF-related apoptosis inducing ligand),FAS配体等； 趋化因子：具有趋化作用的细胞因子，能吸引免疫细胞到免疫应答局部，参与免疫调节和免疫病理反应。分为CXC,CC,C,CX3C亚家族。 生长因子：对各种细胞具有促生长作用的细胞因子，如表皮生长因子，胰岛素样生长因子，血管内皮细胞生长因子等。 3、细胞因子结构和功能特点：小分子蛋白，单链或双链，多含糖基；量微而活性强；通过与细胞因子受体结合而发挥效应。 第一节 生长因子概述 生长因子概念：是一类调节细胞生长增殖的可溶性多肽类物，是导致细胞增殖效应的信息分子，又称为多肽生长因子。 生长因子的作用方式：生长因子通过与靶细胞上的生长因子受体特异性结合而发挥作用。生长因子受体可位于细胞膜、细胞质或细胞核。大部分生长因子受体位于细胞膜上。胞外：配体结合区；中间：跨膜区；胞内：酪氨酸激酶活性区 生长因子与细胞膜受体结合 活化的膜受体激活细胞内某些物质 细胞内生长信息的传递（G蛋白，磷酸肌醇，环磷酰胺） 某些基因的活化 3、生长因子分类：表皮生长因子（epidermol growth factor,EGF）；转化生长因子（transforming growth factor,TGF）；胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor,IGF）；神经生长因子（nerve growth factor,NGF） 第二节 胰岛素样生长因子 胰岛素样生长因子，是生长激素诱导靶细胞产生的一种具有促生长作用的肽类物质，由两种紧密相关的小肽，胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）和胰岛素样生长因子-Ⅱ（IGF-Ⅱ）组成。两种IGFs与胰岛素原一级结构上的同源性大于40%。 胰岛素样生长因子主要由肝脏合成，合成后以内分泌形式进入血流；部分由骨骼合成分泌。 IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ早期从成人血浆中分离得到，目前可用基因工程方法获得。 主要对机体的生长和发育起作用，通过生长激素的调节发挥作用，通过GH-IGF轴发挥作用，可通过自分泌，内分泌，旁分泌三种途径发挥作用。 IGF的生物学活性：主要作用是刺激细胞生长和分化 IGF和胚胎发育：IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ与胰岛素一起，对启动胚胎生长和发育起重要作用； IGFs和生长：IGF-Ⅰ介导生长激素的大多数生长启动效应 垂体与肝细胞膜的GHR结合靶细胞 IGFs和肾：IGF作用于肾脏各个部位，直接输注IGF-Ⅰ通常能提高肾功能 IGFs和生殖作用：IGF和他们的受体及结合蛋白在雌雄生殖组织中都有广泛的表达。 IGF的临床应用 治疗糖尿病 促生长作用：IGF-Ⅰ通过对生长激素的调节作用，刺激细胞增殖，增加身高和体重 治疗骨质疏松：用于更年期妇女或老年人骨质疏松治疗 治疗肌萎缩型侧索硬化症：IGF-Ⅰ能刺激各种组织生长，支持运动神经元存活和生长，减少肌肉萎缩。 第三节 表皮生长因子 EGF最早于小鼠唾液中发现，主要作用是促进出牙和眼帘睁开 EGF临床应用： 溃疡治疗：EGF是一种胃酸分泌抑制剂，能抑制胃酸分泌，促进受损粘膜的恢复。 创面、烧伤的治疗：创伤部位EGF受体数目增加，内源性EGF虽也在修复位点聚集，浓度较低，无法满足，给予外源EGF，可加速细胞增殖和肉芽组织发育的应答反应，加速创面愈合。另外还有促表皮细胞及皮片生长作用。 角膜术后治疗：促进角膜愈合，促进角膜基质的修复。用于角膜异物剔除，角膜损伤修复等。 第四节 转化生长因子（TGF） 转化生长因子出现在细胞外培养基中，能诱导非肿瘤识别细胞，如正常大鼠肾成纤维细胞（NRK细胞）转化表型，这种转化表型的特征是： 在单层培养基中失去密度依赖性生长，呈单层过度生长，细胞形态呈特征性改变； 另外，能使NRK 49F成纤维细胞在软琼脂培养基中呈非静态生长。TGF对NRK细胞的转化活性为可逆性，一旦NRK细胞失去TGF作用，则又可返回其原有的细胞形态和正常生长功能； 在几种人癌细胞和由Kirsten肉瘤细胞病毒转化的鼠细胞中发现有类似转化活性的因子，这些因子都有共同特征，即能与EGF