06 第六章 以酶为靶点的药物设计.pptVIP

第六章 以酶为靶点的药物设计 生 物 技 术 教 研 室 生物体内各种化学反应几乎都是在特异的生物催化剂帮助下完成的。随着人类基因组计划的完成以及生物信息学、药物基因组学和药物蛋白质组学研究的不断深入，预计未来将有3000种以上的酶类靶标应用于药物设计与研究中。本章将在简要介绍酶的功能与作用的基础上，重点讨论有关酶抑制剂的合理药物设计。 第六章 以酶为靶点的药物设计 第一节 酶的基础知识 第二节 酶抑制剂 第三节 几种酶抑制剂的设计与应用 第一节 酶的基础知识 第一节 酶的基础知识 一、酶的基本定义与分类 二、酶促反应动力学特征 三、酶的激活与抑制 一、酶的基本定义与分类 1. 酶的概念 酶是生物体内进行新陈代谢不可缺少的受多种因素调节控制的具有催化能力的生物催化剂。 酶相对于一般催化剂而言具有高效性、专一性、敏感性和可调性。 2. 酶的分类 ①按化学组成可将酶分为：单纯蛋白质和缀合蛋白质。 ②按酶蛋白分子的特点可分为：单体酶、寡聚酶和多酶复合体。 ③根据酶催化反应的类型可分为：氧化还原酶类、转移酶类、水解酶类、裂合酶类、异构酶类和连接酶类。 3. 酶与一般催化剂的共同点 在反应前后没有质和量的变化； 只能催化热力学允许的化学反应； 只能加速可逆反应的进程，而不改变反应的平衡点。 4. 酶促反应的特点 ① 酶促反应具有极高的效率 一种酶仅作用于一种或一类化合物，或一定的化学键，催化一定的化学反应并生成一定的产物。酶的这种特性称为酶的特异性或专一性。 根据酶对其底物结构选择的严格程度不同，酶的特异性可大致分为以下3种类型： 绝对特异性(absolute specificity)：只能作用于特定结构的底物，进行一种专一的反应，生成一种特定结构的产物 。 相对特异性(relative specificity)：作用于一类化合物或一种化学键。 立体结构特异性(stereo specificity)：作用于立体异构体中的一种。 绝对特异性 脲酶、L-精氨酸酶： L-精氨酸 ?? L-鸟氨酸 + 尿素 NH2 C = O + H2O ?? CO2 + 2NH3 NH2 NH2 C=O NH CH3 二、酶促反应动力学特征 概念 研究各种因素对酶促反应速度的影响，并加以定量的阐述。 影响因素包括有 酶浓度、底物浓度、pH、温度、 抑制剂、激活剂等。 1. 底物浓度对反应速度的影响 单底物、单产物反应 酶促反应速度一般在规定的反应条件下，用单位时间内底物的消耗量和产物的生成量来表示 反应速度取其初速度，即底物的消耗量很小（一般在5﹪以内）时的反应速度 底物浓度远远大于酶浓度 （1）米－曼氏方程式 中间产物 推导过程 稳态：是指ES的生成速度与分解速度相等，即 [ES]恒定。 K1 ([Et]－[ES]) [S]＝K2 [ES] + K3 [ES] （2）Km与Vmax的意义 Km值 ① Km等于酶促反应速度为最大反应速度一半时的底物浓度。 ② 意义： a) Km是酶的特征性常数之一； b) Km可近似表示酶对底物的亲和力； c) 同一酶对于不同底物有不同的Km值。 Vmax 定义：Vm是酶完全被底物饱和时的反应速度，与酶浓度成正比。 （3）Ｋm值与Ｖmax值的测定 a. 双倒数作图法(double reciprocal plot)，又称为 林-贝氏(Lineweaver- Burk)作图法 乒乓机制的底物动力学方程及动力学图 3. 酶浓度对反应速度的影响 当[S]＞＞[E]，酶可被底物饱和的情况下，反应速度与酶浓度成正比。 关系式为：V = K3 [E] 4. 温度对反应速度的影响 双重影响 温度升高，酶促反应速度升高；由于酶的本质是蛋白质，温度升高，可引起酶的变性，从而反应速度降低 。 6. 激活剂对酶反应速度的影响 能使酶活性提高的物质，都称为激活剂(activator)，其中大部分是离子或简单的有机化合物。如Mg++是多种激酶和合成酶的激活剂，动物唾液中的α-淀粉酶则受Cl-的激活。 特点： 1、酶对激活剂有一定的选择性，一 种酶的激活剂对另一种酶来说可能是抑制剂 2、有一定的浓度要求，当激活剂的浓度超过一定的范围时，它就成为抑制剂。 三、酶的激活与抑制 酶的激活作用大体可以分为酶原的激活、酶的变构激活（变构调节）以及酶的共价修饰等三种方式。 ② 酶的变构激活 变构效应剂 (allosteric