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达贝?—阿加曲班注射液 COPD、肺栓塞患者抗凝治疗新选择 * 内 容 疾病相关背景：病因、诊断、治疗方案 达贝是什么药？--成分、机理、特点、比较 达贝能治疗什么病人？--指南、说明书、临床 达贝怎么使用？--说明书、临床经验 为什么说达贝有效、安全？--国内外临床试验 * 慢性阻塞性肺疾病COPD 慢性阻塞性肺疾病：是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病。 与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关，致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9%～10%。 COPD血栓前状态 COPD患者血液流变学明显异常，表现为浓、聚、黏三大特点。由于缺氧、缺血和CO2潴留可刺激骨髓使红细胞压积增高 ，导致血液浓度升高，红细胞聚集性增强，造成COPD患者全血黏度升高，并且受感染、纤 维蛋白原增高等因素的影响。 COPD患者血液流变学有异常改变，且和血小板聚集、血小板功能亢进、促红细胞生成素增多及红细胞理化特性改变密切相关。 研究表明 COPD患者血浆纤维蛋白原水平也是反映体内血栓状态的一个指标。血浆纤 维蛋白原含量增高是血栓形成的危险因素 。 静脉血栓形成三要素 高凝状态 恶性肿瘤 妊娠和围产期 雌激素治疗 创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术 炎性肠道疾病 肾病综合征 脓毒血症 血管壁损伤 创伤或手术 静脉穿刺术 化学刺激 心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术 动脉粥样硬化症 留置导管 循环瘀滞（血流缓慢） 房颤 左心室功能障碍 活动受限或瘫痪 静脉机能不全或静脉曲张 肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞 virchows 三角理论 * 常用实验室检查指标 高凝状态的诊断标准探讨，《临床荟萃》1994 检验项目 参考范围 单位 提示 D-D D-二聚体 0.00-0.50 μg/mL ↑ PT 凝血酶原时间 11.0-14.0 sec ↓ APTT 活化部分凝血活酶时间 20.0-40.0 sec ↓ TT 凝血酶时间 10.0-21.0 sec ↓ AT-Ⅲ 抗凝血酶Ⅲ活性 80-120 % ↓ FIB 纤维蛋白原 2.000-4.000 g/L ↑ FDP 纤维蛋白原降解产物 5.00 mg/L ↑ * DD具重要参考价值 DD 500 ng/ml ? 进一步观察 DVT / PE DIC cancer sepsis elderly, 炎症, 外科手术后… OAC efficacy 500 ng/ml…………………………. 排除VTE 界值 (0.5 μg/ml) Cushman, Blood, 2003, 101, 1243 * Geerts WH ,et.al.chest2008;133;381-453 传统抗凝能降低DVT发生率， 但DVT仍时有发生 * DVT的早期抗凝治疗 VIIa Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活 激活 激活 激活 激活 Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918 2012深静脉血栓形成的诊断和治疗指南 组织因子 阿加曲班、水蛭素 利伐沙班、磺达肝癸钠 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa 普通肝素 低分子肝素 * 全球的使用情况 1990年日本上市 外周动脉血栓性疾病（1990年） 急性脑血栓形成（1996年）。 抗凝血酶缺乏或者减低病人进行血液透析（1996年） 用于抑制II型HIT患者的血栓症。（2008年） 2000年美国上市 HIT病人血栓形成的预防和治疗（2000年） 用于HIT或存在HIT危险的病人的PCI介入治疗术中抗凝（2002年） 2001年韩国上市 外周动脉血栓性疾病 急性脑血栓形成 2005年达贝?中国上市 发病48小时内的缺血性脑梗死急性期 《血液净化标准操作规程2010》推荐 * 化学性质 Sekar Kethiresan MD,Jin Shiomura SA,Ik-Kyung Jang MD phD,Argatroban ,Journal of Thrombosis and Thrombolysis,13(1),41~47, 2002 分子量：527 * 新型小分子直接凝血酶抑制剂 靶点：凝血酶 阿加曲班 催化活性位点 * 作用机制图 * 药代动力学及作用特点 血药 浓度 半衰期 代谢 Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32(suppl 3):23–28 * 1.不依赖抗凝血酶Ⅲ 直接与凝血酶催化活性位点结合，选择性强。 凝 血 酶 阿加曲班 凝 血 酶 ATⅢ 肝 素 凝 血 酶 纤维蛋白、肝素 结合部位 纤维蛋白原 结合部位 催 化 活 性 部 位 Marcello Di