糖皮质激素及细胞毒药物在肾脏病中的应用.ppt

糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏病中的应用 赵明辉 北京大学肾脏病研究所 北京大学第一医院肾脏内科 主要内容 糖皮质激素 作用机理 几个需要注意的特点 肾脏病中的应用 副作用 免疫抑制剂 常用药物及其作用机理 副作用 肾脏病中的应用 糖皮质激素的作用机理（1） 糖皮质激素受体（GCR） 有核细胞都有GCR 直接或间接影响基因转录 10-100个基因具有糖皮质激素反应元件（GC response elements, GRE）位点 直接抑制NF-?B→抑制细胞因子的产生 间接抑制NF-?B：I ?B 影响转录后过程 mRNA翻译、蛋白质合成，蛋白质分泌 糖皮质激素的作用机理（2） 抑制促炎症因子 IL-1~ IL-6, IL-13, GM-CSF, TNF? 减少炎症部位白细胞聚集 通过抑制促炎症因子、NK-?B抑制黏附因子 E-selectin, VCAM-1, ICAM-1 抑制烷酸产物 如白三烯（leukotriene） 降低血管通透性 临床常用各种糖皮质激素的特点 联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响 糖皮质激素药物代谢异常的处理 高清除、对激素无效、无明显副作用 停用干扰药物而不是激素加量，不然达不到治疗浓度 联合应用癫痫药物，MP→强的松（龙） 分次服药 长效制剂 需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病（1） 原发性肾病综合征 微小病变肾病 系膜增生性肾炎、IgA肾病 膜性肾病 局灶节段性肾病 原发性肾病综合征治疗流程 需要用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的继发性肾脏疾病（2） 狼疮性肾炎呈活动病变者 二类药物合用，强的松1mg/kg/d 呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎? 呈肾病综合征表现的乙肝肾、丙肝肾?? 药物过敏性间质肾炎? 需要用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的肾脏疾病（3） 急进性肾炎（RPGN）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 型 细胞型新月体为主时 出现肾小球毛细血管和/或小动脉坏死时 甲基强的松龙冲击治疗 口服激素+CTX 肾脏疾病时用糖皮质激素注意事项 严格掌握适应症 诊断（病型、病期）不清者不应盲目用药 遵循疗程和方案 密切注意用药副作用 全身应用糖皮质激素的副作用（1） 内分泌系统 抑制肾上腺 抑制生长，儿童性成熟延迟 体重增加，柯兴貌 糖尿病 代谢紊乱 低钾血症、高血糖、高血脂 骨骼肌肉系统 骨质疏松/椎骨压缩性骨折 骨无菌性坏死（髋、肩、膝） 肌病（急性或慢性） 皮肤 皮肤变薄 紫纹 唑疮 多毛 眼 白内障 青光眼 免疫系统 IgG? 丧失延迟型过敏反应 感染 全身应用糖皮质激素的副作用（2） 心血管系统 高血压 动脉粥样硬化 血液系统 淋巴细胞减少 嗜酸细胞减少 中性粒细胞升高 神经/精神 情绪反常 精神分裂 理想的糖皮质激素类似物 不作用于GRE, 只抑制NF-?B和AP-1 主要内容 糖皮质激素 作用机理 几个需要注意的特点 肾脏病中的应用 副作用 免疫抑制剂或细胞毒药物 常用药物及其作用机理 副作用 肾脏病中的应用 肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂 Alkylating agents 环磷酰胺 (CTX) 苯丁酸氮芥（瘤可宁） Immunophilin binding agents 环孢素 A (CsA) 普乐可复(FK506) 雷帕霉素(rapamycin) Purine synthesis inhibitors 硫唑嘌呤(AZA) 吗替麦考酚酯 (MMF) Pyrimidine synthesis inhibitor 来氟米特(LEF) Others 细胞毒及免疫抑制剂作用机理 烷化剂 B淋巴细胞 T淋巴细胞 烷化剂 环磷酰胺 瘤可宁 环磷酰胺（CTX） 原理 肾脏排泄（95%） 用法：用于原发和继发性肾脏病 1-2mg/kg/d，Bid 0. 5-1.0g/m2BSA, iv Ccr<30ml/min，0. 5g/m2BSA 瘤可宁（苯丁酸氮芥） 原理 国外治疗难治性肾病综合征有效 本科用于治疗MN效果差 可维持用药 剂量：0.1-0.2mg/kg/d CTX和瘤可宁临床应用的注意事项 胃肠道症状较常见 性腺抑制与累积剂量和年龄相关 骨髓抑植，血液系统恶性肿瘤发生率↑ 监测血常规 肝损害 监测肝功能 CTX：出血性膀胱炎/膀胱肿瘤 充分水化 2-巯基乙烷硫酸盐（MESNA）: 中和丙烯醛，剂量为CTX的20% 终生监测尿常规 Immunophilin (亲免素) 结合剂 Immunophilin—可结合一系列免疫抑制剂 环孢素A（CsA） 普乐可复（ FK506, tacrolimus） 雷帕霉素（rapamycin, sirolimus） I