DNA损伤的原因.pptVIP

第一节 DNA损伤 一、DNA损伤的原因 (一)自发性损伤（spontaneous mutations） 1、DNA复制错误 校正后的错配率仍约在10-10左右 2、自发性的化学变化 脱嘌呤和脱嘧啶 脱氨（基）(deamination)作用 （1）脱嘌呤和脱嘧啶 糖苷键断裂, 嘌呤和嘧啶从DNA链的核糖磷酸骨架上脱落 （2）脱氨基作用（deamination） C→U; A →H（次黄嘌呤), H--C; G →X（黄嘌呤），X--C （二）物理因素引起的DNA损伤 放射线 1、X-射线、γ射线、宇宙射线 失去电子/打断双链，破坏了碱基和糖基 2、紫外线 同一条DNA链上相邻的嘧啶以共价键连成 嘧啶二聚体 （三）化学物质引起的DNA损伤 1、碱基类似物 5-溴尿嘧啶（5-bromouracil,5-BU） 氨基嘌呤（2-aminopurine 2-AP） 迭氮胸苷（AZT, azidothymidine） (1)5-溴尿嘧啶 和 T 很相似，仅在第5个碳元子上由Br取代 了甲基，5-BU有酮式、烯醇式两种异构体， 可分别与A及G配对结合 （2）2-氨基嘌呤(2-AP) 也是碱基的类似物，有正常状态和稀有状 态两种异构体，可分别与T和C配对结合。当2- AP掺入到 DNA复制中时，由于其异构体的变换 而导致A∶T G ∶ C 2、亚硝酸（introus acid, NA） 有氧化脱氨作用 C?U，与A配对，G·C ? A·T A?H（次黄嘌呤），与C配对，A·T－G·C G?X（黄嘌呤），仍与C配对，不引起突变 3、烷化剂：它们的作用是使碱基烷基化 甲基黄酸乙脂（EMS）,氮芥(NM),甲基黄酸甲脂（MMS）,亚硝基胍（NG）等 4、嵌入剂 吖啶橙、原黄素、吖黄素等吖啶类染料 嵌合到DNA碱基对之间 导致单个碱基对的插入或缺失，引起移码突变 二、DNA损伤与突变 （一）突变（mutation） 1、广义：发生在遗传物质中的可遗传的改变 （1） 染色体畸变：发生在染色体水平的突变 （2）基因突变：发生在基因水平的突变 2、分子生物学定义： DNA序列改变引起的可遗传的变化 突变是进化的分子基础 （二）突变发生（mutagenesis） 1、自发突变（spontaneous mutation） 自然发生的突变 2、诱发突变（induced mutation） 诱变剂处理所诱发的突变 错配修复（mismatch repair） 切除修复（excision repair） 直接修复 光复活（photoreactivation） 烷基转移酶修复（alkyltransferase） 重组修复（recombinational repair） SOS修复（SOS response） 一、错配修复（mismatch repair） 在含有错配碱基的DNA分子中，使正常核苷酸序列恢复的修复方式。 1、大致环节 （1）识别错配的碱基对； （2）对错配的一对碱基要能准确区别哪一个是 错的，哪一个是对的 （母链的甲基化GA * TC） （3）切除错误的碱基，并进行修复合成。 （保存母链，修正子链） 错配修复（mismatch repair） 2、具体过程 （1）发现碱基错配 （2）MutS、MutL与碱基错配位点的DNA双链结合 （3）MutH切开非甲基化的子链 （4）DNA外切酶切除一段DNA（包括错误碱基） （5）DNA聚合酶III、DNA连接酶补齐缺口 （6）新合成链甲基化 3、类型： （1）核苷酸切除修复 （nucleotide excision repair, NER） --UvrABC修复 （2）碱基切除修复（base excision repair, BER） --由糖基化酶起始作用的切除修复 1、核苷酸切除修复（NER） --UvrABC修复 （1）UvrA识别损伤位点并与UvrB结合 （2）UvrA释放，UvrB与Uvr