孙脊峰-ANCA相关性血管炎的诊治进展.pdfVIP

ANCA 相关性血管炎的诊治进展 孙脊峰 系统性血管炎是指以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组系统性疾病，可分 为原发性和继发性。在原发性小血管炎中，部分疾病与抗中性粒细胞胞浆抗体 （anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA）密切相关，后者是其特异性的血清学 诊断工具，因而称之为 ANCA 相关小血管炎（ANCA-associated vasculitis, AAV）。 既往血管炎的分类诊断多采用 CHCC1994 标准，CHCC2012 分类标准中根据血管壁上 免疫复合物沉积的多寡将小血管炎分为 ANCA 相关性血管炎 (AAV )和免疫复合物性小血管 炎。依据 ANCA 的类型将AAV 再细分为 3 类：MPO-ANCA 相关性 AAV、PR3-ANCA、ANCA 阴性。 根据组织病理学特点将 AAV 分为显微镜下多血管炎(M PA )、肉芽肿性多血管炎(G PA )、嗜 酸性肉芽肿性多血管炎 (E G PA )。新标准较之CHCC1994 标准对 ANCA 的认识明显更为深入， ANCA 作为目前发现的唯一对血管炎具有诊断意义的血清学标志物，在标准中被置于十分重要 的地位。AAV 可以累及全身多系统，肾脏是最常受累器官，典型的病理表现是少免疫沉积性 坏死性新月体性肾炎，又称之为 ANCA 相关性肾炎（ANCA-associated glomerulonephritis）， 临床上常表现为急进性肾炎综合征，肾功能下降常常进展迅速、预后凶险，如不及时治疗常 常迅速进展到终末期肾病；而早期诊断并及时正规的治疗可以使患者的预后明确的改善。 目前检测ANCA 的方法主要为间接免疫荧光联合 ELISA，但两种方法都有不足之处，新近 认为化学发光法，可提高 ANCA 的检出率，未来可能成为较好的方法。 随着对 AAV 主要抗原的研究，又不断有新的抗体发现参与 AAV。1995 年，Kain 等最先在 寡免疫复合物肾小球肾炎中发现了抗溶酶体相关膜蛋白 2(LAMP- 2)抗体。2012 年，其研究 组用三种方法验证了在 AAV 患者中，抗 LAMP- 2 抗体的高表达。2011 年，日本一研究组在 MPO-ANCA 中证实了一新的抗原moesin，研究组发现在 MPA 患者中，抗 moesin 抗体高表达。 遗传学研究中，也发现了一些与 AAV 有关的候选基因：HLA-DP、SERPINA1、PRTN3、HLA-DQ、 PTPN22 和 CTLA-4。这些研究无疑为更精确、全面的诊断AAV 提供了新的生物标志物。 治疗方案 针对 AAV 治疗包括有传统的免疫抑制剂、血浆置换和新型生物制剂等。常用免疫抑制剂 有泼尼松龙、环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤等，新型生物制剂有针对 B 细 胞的利妥昔单抗，和针对 TNF- α的依那西普等。下表列出了近20 年有关 AAV 治疗的随机对 照试验，分别在诱导期和维持期采用不同的治疗方案，评价疗效和安全性。各种药物都有其 优点与缺点，表中可以看出 AAV 治疗药物可有多种选择，提示个体化治疗是我们努力的方向。 初始治疗 目前，糖皮质激素联合环磷酰胺仍然是治疗 AAV 的标准方案。泼尼松（龙）初期治疗为 1mg/ （kg.d），4-6 周，病情控制后可逐步减量。环磷酰胺口服剂量一般为 2mg/ （kg.d），持 续 3-6 个月。对于老年患者和肾功能不全者，环磷酰胺应酌情减量。近年来的循证医学证据 表明环磷酰胺静脉冲击疗法可以取代环磷酰胺每日口服的疗法，其中最著名的研究是欧洲血 管炎研究组（European Vasculitis Study Group，EUVAS）的一项随机对照研究，该研究入 组了 149 例 AAV 患者，都应用标准的糖皮质激素治疗，随机分成两组，分别接受环磷酰胺静 脉冲击（2-3 周 1 次，每次 15mg/kg）与环磷酰胺口服 2mg/ （kg.d）治疗。结果表明，两组 诱导缓解率相似，但由于静脉冲击疗法的环磷酰胺累计剂量小，因此感染、白细胞减少等不 良反应的发生率显著偏低，静脉冲击组的复发率稍高于口服组，但差异没有统计学意义。 糖皮质激素联合利妥昔单抗可以作为非重症 AAV 或应用环磷酰胺有禁忌的患者的另一可 选择的方案，这一建议主要的循证医学证据来源于两个大型的随机对照研究。在第一项研究