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1.2 “以风险为基础的QA体系”的制定程序 质量保证体系的建立常规程序： 第一步：列出准备生产的药品的关键质量特性（ CQAs）。 第二步：列出每一个 CQA的所有潜在影响因素及其 “失效模式 ”： 第三步：对所有潜在影响因素进行风险评估（如采用 FMEA）， 筛选出所有高于风险可接受限度的影响因素。 第四步：全面系统地制定针对关键影响因素的控制范围或可接受 标准 /限度（ acceptable critiria）。 第五步：对质量制定控制战略，包括所有关键影响因素控制范围 和标准进行系统的验证，证明能够稳定地符合预先制定的标准。 第六步：按照验证的产品和工艺操作标准 / 限度编写和制定出标 准操作规程（SOPs）和相关的 GMP管理文件。 1.2 “以风险为基础的QA体系”的制定程序 第一步：确定产品关键质量特性（CQAs） 识别CQAs并不困难，通常是影响产品放行的关键指标 例 1：片剂的关键质量特性（ CQAs） 有效成分含量 含量均一度 溶出度/崩解度 杂质 例 2：输液产品的关键质量特性（ CQAs） 无菌/热源 不溶性微粒 关键质量特性 (Critical Quality Attribute, CQA)：指某种物理、 化学、生物学或微生物学的性质，它应当处于适当限度、范围或 分布以保证预期的产品质量——ICH Q8。 药品质量风险管理及案例分析研讨会 98 流化床 混合 包装 制粒 硬脂酸镁 包衣 空气r Scale 例1：片剂生产工艺图 基于生产操作单元，对相关步 骤做清晰、简单直观的表述。 标注每一单元的关键参数和控 制范围，列出超出范围对产品 质量可能产生的影响。 说明每一操作单元应达到的质 量目标，列出检测方法和允许 的误差范围。 列出在每一操作单元处理的物 料、中间产品和成品名称，以 及这些物料的关键控制标准。 药品质量风险管理及案例分析研讨会 1.2 “以风险为基础的QA体系”的制定程序 第二步：识别每一个CQA的潜在影响因素及其失效模式 头脑风暴： 组织研发、质量、生产、设备、仓储等各相关技术部门的技术骨干对可 能的影响因素展开讨论。讨论深层次的原因（根本原因），并对各种因 素的相互关系进行探讨。 例如：影响片剂溶出度的直接原因有粉体性质、压片硬度、包衣厚度等，而 每一因素又受很多因素影响。用鱼骨图有助于对这些因素进行定位识别。 资料准备：生产工艺研发资料、厂房设备资料、既往的经验数据和档案、物 料和成品的质量标准和检测方法等 采用的工具： 工艺图、流程图、原因与影响图（鱼骨图） 同时，说明所列出的潜在影响因素如何使体系 “失效 ”： （系统中）什么可能会出错？ 结果（失效模式）是什么？ 注：对风险的评估是评估体系失效所导致的后果，而不是现象本身。 1.2 “以风险为基础的QA体系”的制定程序 空气 备料 过筛 过筛 压片 99 1.2 “以风险为基础的QA体系”的制定程序 例1：片剂生产工艺中关键影响因素分析： 1.2 “以风险为基础的QA体系”的制定程序 例2：无菌的潜在影响因素分析 药品质量风险管理及案例分析研讨会 100 其后采 取的措 施 责任和 目标日 期 推荐的 措施 RPN 风险排 序 可监测 性 当前的 控制 发生率 潜在的 原因 严重性 失效的 潜在影 响 潜在的 失效模 式 项目或 过程步 骤 1.2 “以风险为基础的QA体系”的制定程序 第三步：依据科学知识和经验，对所有潜在影响因素进 风险评估，筛选出高于风险可接受限度的影响因素。 这是一种贯彻 QbD产品研发方式的系统运作，包括配方和生产工艺的系 统性评估、理解和升华，如： 通过前期的知识、实验和风险评估，识别能够影响产品CQAs的物质特性和 工艺参数； 确定将物质特性和工艺参数与产品CQAs关联起来的函数关系。 将每个影响因素的潜在失效模式和体系失效可能导致的潜在影响填入下表， 用FMEA进行风险测量，然后制定可能的风险减低措施，以及执行的方案。 1.2 “以风险为基础的QA体系”的制定程序 第四步：全面系统地制定针对关键影响因素的控制范围或可接受标准 限度（acceptable critiria）。 结合质量风险管理，并运用产品知识和工艺的深入理解制定所有关键影 响因素的控制范围和可接受标准 / 限度，形成系统化的质量控制战略。 将上述关键影响因素的清单及其控制范围 / 限度作为验证内容和标准写 验证总计划（ V