苯甲酸阿格列汀的合成工艺研究及有关物质合成医学专业论文.docxVIP

Classified Classified Index：R9 14．5 Secrecy Rate：Pubizied UDC：661 Unix，ersity Code：10082 Hebei University of Science and Technology Dissertation for the Master Degree Study on the Synthetic Process of Alogliptin Benzoate and the Synthesis of the Related Substances Candidate： Wang Meng Supervisor： Prof．Yao Jun Associate Supervisor： Academic Degree Appplied for： Master of Medicine Speciality： Medicinal Chemistry Employer： Chemical and Pharmaceutical Engineering Date of Oral Examination： June，2015 万方数据 万方数据 万方数据 河北科技大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工 河北科技大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工 作所取得的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方 式标明。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发 表或撰写过的作品或成果。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：易强 指导教师签名： 20f罗年f月弓。日 伽【严f月)D日 河北科技大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本 人授权河北科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 口保密，在一年解密后适用本授权书。 本学位论文属于 泺保密。 (请在以上方框内打“v”) 学位论文作者签名：￡桷 指导教师签名：√尹Q／够 1心I罗年夕月专D日 侧F年，月3。日 万方数据 万方数据 摘要摘 摘要 摘 要 苯甲酸阿格列汀是口服有效的特异性二肽基肽酶．Ⅳ抑制剂，能增强胰高血糖素 样肽1的活性和降低2型糖尿病病人的高血糖水平。苯甲酸阿格列汀在临床上单独 或与其他抗糖尿病药物合用，用于降低2型糖尿病病人的高血糖水平。该药物具有 良好的耐受性，且不良反应发生率较低。目前，国内尚无合法的原料药来源，市场 上的苯甲酸阿格列汀片剂均是进口。因此，为了打破国外垄断，对其合成工艺进行 研究具有重要的意义。 本篇论文在相关文献报道的基础上，筛选出了一条适合工业化生产的合成路线。 即以3．甲基．6．氯尿嘧啶为起始原料，在碱性条件下与2．溴甲基苄腈发生烷基化反应 得到2．(6．氯．3．甲基．2，4．二氧代．3，4．二氢．2H．嘧啶．1．基甲基)．苄腈，再与(R)．3．氨基哌 啶二盐酸发生取代反应得到(R)．2．[(6一(3．氨基哌啶一1．基)．3．甲基一2，4．二氧代．3，4．二氢 嘧啶．1(2H)．基)甲基]苄腈，即阿格列汀游离碱，最后与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列 汀。通过对反应条件的优化，使纯度高于99．5％，总收率达到65％，明显高于文献 收率。 通过对反应条件的优化，确定了各步反应的最优条件。 合成2．(6．氯．3．甲基．2，4．二氧代．3，4．二氢．2H．嘧啶．1．基甲基)．苄腈的最佳反应条 件为：3．甲基．6．氯尿嘧啶、2．溴甲基苄腈、碳酸氢钠的最佳配比为1：1：1．5，溶剂为 N’N．二甲基甲酰胺，温度为80℃，反应时间为3小时。 合成阿格列汀游离碱的最佳条件为：2．(6．氯．3．甲基．2，4一二氧代．3，4．二氢．2H．嘧 啶．1．基甲基)．苄腈、(R)．3．氨基哌啶二盐酸、碳酸氢钠的最佳配比为l：1．2：5，溶剂为 90％乙醇水，温度为80℃，反应时间为7小时。 合成苯甲酸阿格列汀的最佳条件为：阿格列汀游离碱、苯甲酸的最佳配比为1：1， 溶剂为乙醇，回流反应4小时，冷却至室温，搅拌2小时。 总反应收率为65％，产品纯度不低于99．5％，单个杂质含量均小于0．1％。 该工艺路线操作简便、反应条件温和、收率高，产品纯度高、质量稳定，适合 工业化生产。 此外，以所采用的合成路线为基础，对12种有关物质进行了来源分析，并针对 其中的6种有关物质，自行设计了合成路线，并通过核磁、质谱和红外对实验所得 产品进行了结构鉴