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肿瘤免疫基因治疗进展 郑婷 张连生 兰州大学第二医院血液、肿瘤科，兰州（730030 ） Email: zhengt05@ 摘要 现如今免疫基因治疗被认为是最具前景的肿瘤治疗方法之一。许多研究机构报 道的临床实验及结果喜人。我们可以想象免疫基因治疗将联合其他治疗方法，如手术治疗、 化疗及放疗，一起开创肿瘤治疗的新纪元。 关键词: 肿瘤 免疫治疗 基因治疗 中图分类号: 730.51 文献标识码： A 文章编号： 作为继手术、化疗和放疗后的新兴肿瘤治疗手段——肿瘤免疫基因治疗在现代肿瘤综合 治疗中发挥愈来愈大的作用。现代观点认为肿瘤和免疫细胞之间的相互作用是复杂的、双向 的，且全身性影响宿主整个免疫系统，最终导致免疫细胞功能减低甚至死亡，肿瘤呈进行性 生长和发生转移[1] 。再者，人们认识到肿瘤是一个涉及许多癌基因激活、抗癌基因失活的多 步骤累积及演变过程。这些基因在肿瘤中的作用及各基因的内在关联性都成为当前国内外研 究的热点之一。由于篇幅等方面的考虑，本文主要阐述免疫基因治疗在血液病研究方面的最 新进展。 1 基因治疗的发展及其现状 基因治疗是运用基因工程技术直接纠正肿肿瘤细胞基因的结构及（或）功能缺陷，或者 间接通过增强宿主对肿瘤的杀伤力和机体的防御功能来治疗肿瘤。通过外源基因的导入，激 活机体抗瘤免疫，增强对肿瘤细胞的识别能力、抑制或阻断肿瘤相关基因的异常表达或增加 肿瘤细胞对药物的敏感性，这些基因主要包括细胞因子基因、抗肿瘤基因、肿瘤药物相关基 因和病毒基因等。 1.1 基因治疗发展历程 世界首例腺苷脱氨酶缺乏性重症联合免疫缺陷病的基因治疗于 90 年代初获得成功。随 后Ronsenberg和Hwu[2]将TNF基因导入TIL细胞，使转染细胞TNF产量大增，从而达到治疗肿 瘤的目的。1999 年Lattime等[3]将携带GM-CSF基因的病毒直接注射到肿瘤部位治疗了 3 例晚 期黑色素瘤患者，肿瘤缩小并达到部分缓解。其他细胞因子，如TNF、IL-4 、IL-12 等也被 [4] 用于修饰癌细胞或抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC ） 。 1.2 基因治疗现状 现代观点越来越重视肿瘤是一类多基因病，目前认为其基本发病机理是由于基因表达 调控、生长因子分泌功能、信号传导等异常，使细胞发生恶性增殖而发生的。理论上分析， 1 从基因水平调控细胞的基因表达过程是治疗肿瘤较为理想的手段和途径；实践上看，肿瘤基 因治疗近年发展很快，截止到 2006 年 1 月全世界有 1145 个基因治疗临床实验，其中 67% 是关于肿瘤基因治疗。 基因治疗策略包括基因替代、基因修复、基因添加、基因失活，目前用基因添加来加强 抑癌基因、阻断癌基因为基因治疗的主要途径[2, 5, 6] 。新发现的抑癌基因层出不穷，较常见 有 p53 、P16 、Rb 、BCL-XS等[7] 。其中，被称为“基因组保护神”的p53 基因在基础和临床 实验中已表现出了很好的疗效[8] 。包括血液系统在内的50% 以上人类肿瘤存在p53 抑癌基因 的突变或缺失，而且p53 突变与肿瘤细胞对常规化疗药物及放射治疗敏感性下降有关[9-13] 。 众多文献报道p53 基因应用于临床治疗进展期头颈癌、肺癌和肝癌，瘤内注射Adp53 产生局 部外来p53 基因的表达、局部肿瘤的退缩和肿瘤细胞的凋亡，而对正常细胞没有损害[7, 14, 15] 。 可见，p53 基因治疗是肿瘤分子靶位基因治疗策略中的重要内容[1, 11, 14, 16] 。 2. 免疫治疗发展及其现状 2.1 免疫治疗概述 肿瘤的形成是肿瘤抗原免疫逃逸的