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. 肿瘤化疗概论 肿瘤化疗的历史与发展化疗药物分类、作用机制化疗药物的应用化疗的疗效评价化疗药物的不良反应生活质量的评价常用的化疗药物介绍化疗的辅助治疗 近代肿瘤化疗的开端及第一代化疗药物 1943年 Gilman 和 Philips 用氮芥（一种烷化剂）来治疗淋巴瘤，取得惊人的疗效，文章发表于1946年，成为是近代肿瘤化疗的开端。 1948年 Farber 成功应用氨甲蝶呤（MTX，一种叶酸类似物）治疗小儿急性淋巴细胞性白血病获得缓解。 1950年MTX成为治疗绒癌的有效药物。 1952年，Elion 和 Hitchings 因发现6-巯基嘌呤的抗癌作用而获得诺贝尔奖。 1955年长春花碱类药物用于临床，开创了植物类药物。 1957年 Arnold 合成了环磷酰胺，Duschinsky 合成了5-氟尿嘧啶，并在临床上验证了对某些实体瘤的疗效。被认为是肿瘤内科治疗前进中的第二个里程碑。 60年代，通过联合化疗治疗儿童急性白血病和霍奇金病获得成功。 肿瘤化疗的发展及第二代化疗药物 1967年意大利的Farm Italia研究所从突变的链霉菌属的培养液中提取出阿霉素。 1969年Rosenberg首次发现顺铂(DDP)具有抗癌活性。 70年代初，顺铂和阿霉素进入临床，由于二者疗效好，抗瘤谱广，适应症更广泛，被认为是化疗发展史中的第三个里程碑。而顺铂和阿霉素也被认为是第2代化疗药物的代表。 由于经验的积累，肿瘤内科治疗在睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤和儿童白血病已能取得根治性疗效。 第三代化疗药物的迅速发展 足叶乙甙（VP-16）是1966年从鬼臼毒素中提炼经化学合成的抗肿瘤细胞毒药物，1983年和1988年分别批准用于睾丸癌和小细胞肺癌。 1967年美国化学家Wall和Wani等首先从太平洋紫杉（短叶红豆杉，Taxus. brevifolia）树皮中提取出来的具有独特抗癌活性的二萜类化合物 。1982年紫杉醇开始在临床上进行试验, 1992年12月29日美国FDA正式批准用于一线治疗失败的晚期卵巢癌。 70年代从植物中提取并半合成的去甲长春花碱(NVB)，在80年代后期用于临床，并对乳腺癌、肺癌和卵巢癌取得较突出的疗效。 盐酸吉西他滨是一种人工合成的新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，目前用于非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗。 1996年美国FDA批准泰素帝、伊立替康用于临床。 2002年奥沙利铂被批准用于结直肠癌的治疗。 肿瘤内科治疗的新亮点 二十世纪九十年代后期开始，以抗体和小分子靶向药物为代表的肿瘤靶向治疗的概念融入到肿瘤内科治疗中，使肿瘤内科治疗从单一的化疗变成了多种治疗方法相互融合的综合治疗手段。 1997年11月FDA批准利妥西单抗（美罗华) 用于治疗低度恶性或滤泡性、复发或难治的CD20阳性B细胞NHL。 伊马替尼（格列卫）为苯胺嘧啶的衍生物,是一特异性的酪氨酸激酶抑制剂,合成于1992年,2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病.2002年2月,伊马替尼又被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。 现在被批准用于抗肿瘤临床治疗的靶向治疗药物还包括吉非替尼、埃罗替尼、索拉非尼、苏尼替尼、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗等。 化疗辅助治疗的进展 另外，于80年代后期在肿瘤化疗不良反应方面，即在化疗中使患者痛苦的严重呕吐，及困扰医生进行化疗的最大障碍的骨髓抑制、白细胞减少方面均取得突破性进展。开发出5-HT3拮抗剂和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，在止吐和升白细胞方面发挥了独特的疗效，为解决这些不良反应并推动肿瘤内科治疗的进步起了重要作用。 化疗药物的分类（1） 烷化剂： 具有活泼的烷化基团，能与许多基团形成共价键。其细胞毒作用主要通过直接与DNA分子内鸟嘌呤的N-7位和腺嘌呤N-3形成联结，或在DNA和蛋白质之间形成交连，这些均影响DNA的复制和转录，导致细胞结构破坏而死亡。常用的烷化剂有：环磷酰胺，异环磷酰胺，亚硝脲类药，氮烯咪氨，甲基苄肼，丝裂霉素等。 抗代谢类药物：此类药物具有与体内某些代谢物相似但不具有它们功能，以此而干扰核酸、蛋白质的生物合成和利用，导致肿瘤细胞的死亡。常用的抗代谢类药物有：氨甲蝶呤，5-Fu，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，吉西他滨，卡培他滨等。 化疗药物的分类（2） 抗肿瘤抗生素：作用机制不一，可有与DNA结合嵌入DNA，也可直接损伤DNA模板，或抑制依赖DNA的RNA聚合酶等。代表性药物有：蒽环类，放线菌素D，博莱霉素等。 抗肿瘤的植物类药物：常用药物有长春碱类药物（如VCR，VLB，VDS等），与微管蛋白二聚体结合，抑制微管的聚合，使分裂的细胞不能形成纺锤体，核分裂停止于中期。紫杉类药物（如泰素，泰素帝）能促进微管聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止。鬼臼