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DNA结合抑制因子4与肿瘤关系的研究进展 　　摘要：DNA结合抑制因子4属于螺旋一环一螺旋转录因子家族，它能够与碱性的HLH转录因子形成异二聚体，负性调节bHLH转录因子对相关基因的转录调控。ID4在人体正常组织和肿瘤中的表达不同，ID4基因启动子区域甲基化异常所致基因表达沉默或高表达与肿瘤的发生、发展及预后密切相关，ID4可能成为肿瘤治疗的潜在靶点及判断肿瘤预后的重要指标。　　关键词：DNA结合抑制因子4；肿瘤；甲基化　　中图分类号：Q75；R730　　文献标志码：A　　文章编号：1008--05　　DNA结合抑制因子又称分化抑制因子，它是螺旋一环一螺旋转录因子家族中的成员。大部分的HLH蛋白因含有1个与HLH相邻强碱性的结构域，被称为碱性HLH蛋白，它们能够以同二聚体或异二聚体的形式与DNA特定部位结合，从而调控相关基因的转录，促进细胞分化。ID蛋白由于不含碱性的DNA结合域，所以不能与DNA结合，但它可以通过与bHLH蛋白形成异二聚体，抑制后者与DNA的结合，是bHLH转录因子的负性调节因子。在哺乳动物细胞中发现了4种ID因子，分别是IDI，ID2，ID3，ID4，它们在细胞增殖、分化、凋亡，胚胎发育和器官形成，肿瘤形成和侵袭等过程中发挥重要作用。近年来，随着对ID4研究的深入，学者们发现其在正常组织器官和多种肿瘤中具有独特的作用，ID4基因启动子区域甲基化异常所致基因表达沉默或高表达等与肿瘤的发生、发展及预后密切相关，ID4可能成为肿瘤治疗的潜在靶点及判断肿瘤预后的重要指标。　　1 ID4基因的结构特点及表达　　人类的ID4基因位于染色体上，ID4基因启动子区富含GC的区域称为CpG岛，研究发现，CpG岛的甲基化、雌激素、雄激素、FSH、cAMP和地塞米松等能够影响ID4基因的正常表达，其中ID4基因启动子区CpG岛的甲基化被认为是影响其表达的主要负性因素，且与多种肿瘤的发生、发展密切相关。ID4基因广泛表达于人体正常的组织细胞，但在不同时期、不同组织器官其表达程度是不同的，如在成年人的大脑、胰腺、甲状腺等组织中呈高表达；在胚胎的肺、肾、脑等组织高表达，但在肝脏中不表达，对细胞增殖、分化，组织器官形成等起调控作用。在对人类肿瘤的研究发现，在不同来源、不同性质、不同程度的肿瘤组织中ID4基因的表达水平是不同的，它既可以作为癌基因，又可以作为抑癌基因参与肿瘤的发生、发展。　　2 ID4与细胞增殖和分化　　ID4蛋白能够促进细胞增殖、抑制细胞分化，主要通过以下途径来发挥作用：①ID4能够与某些bHLH蛋白结合，抑制后者的生物学活性，从而使细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子p21相关基因的转录和表达受到抑制，间接促进了细胞周期的进程。②ID4能够与Rb蛋白、p107、p130结合，正常情况下Rb蛋白处于非磷酸化状态，并与E2F转录因子结合形成二聚体，使E2F促进下游基因转录的功能被抑制，使细胞处于G1期。而当ID4因子与Rb结合后影响了Rb蛋白的磷酸化状态和单体蛋白的浓度，使Rb蛋白对E2F-DPI转录因子的抑制作用减弱，促进细胞由G1期进入S期。③在体内外，骨形态发生蛋白均可诱导神经祖细胞减少生成少突胶质细胞，增加生成星形胶质细胞。ID4能够与OLIGI和OLIG2结合，介导BMP的信号效应，诱导BMP4对少突胶质细胞谱系定型抑制作用，即控制少突胶质细胞的分化时限，抑制少突胶质细胞的产生，促进神经祖细胞分化为星形细胞。④ID4与E2A结合形成异二聚体，抑制受E2A调节的细胞周期抑制蛋白CDKI p2lCipl /Wafl的表达，从而抑制少突胶质细胞祖细胞的分化，阻碍神经酰胺半乳糖转移酶或髓磷脂碱蛋白的启动子区活性，差异调控髓鞘基因产物表达和亚细胞分布，对髓鞘的形成起抑制作用。　　3 ID4与肿瘤　　ID4在人体正常组织中的表达存在组织特异性和阶段特异性，而在人类多种肿瘤组织中ID4的表达水平亦是不同的，当其高表达时可促进肿瘤的发生发展，被认为是一种癌基因；而当其启动子区域发生甲基化导致基因表达沉默时也促进了肿瘤的发生发展，被认为是一种抑癌基因。　　 ID4在神经系统肿瘤中的作用　　Borinstein等研究人类神经系统肿瘤时发现，ID4基因在以上肿瘤细胞中呈高表达，它能够促进细胞增殖、抑制细胞分化，从而使正常的细胞转变为肿瘤细胞，对肿瘤的形成起促进作用。同样，Martini等研究发现，ID4基因作为一种癌基因参与了脑胶质细胞瘤的形成，同时还发现该基因启动子区的高甲基化与较好的预后相关。　　 ID4在泌尿系统肿瘤中的作用　　Wu等对膀胱癌的研究发现，ID4基因在大部分膀胱癌组织中的表达水平与在正常膀胱组织中的表达水平相比较无明显差异，但在一小部分膀胱癌组织中却发现了ID4基因的mRNA转录增加，呈高