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EZH2在肿瘤中的研究进展 　　摘要：表观遗传学修饰参与基因表达的调控过程，并且与肿瘤的发生发展密切相关。多梳抑制复合体2主要通过三甲基化修饰组蛋白H3第27位赖氨酸fH3K27me3）来调控靶基因的转录。近年来，已有多项研究表明PRC2的甲基化酶亚基EZH2发生过表达或突变后均可以诱发、促进肿瘤的发生和演变。笔者就EZH2在肿瘤中的研究进展进行综述。　　关键词：果蝇zeste基因增强子的人类同源物2；多梳抑制复合体2；组蛋白甲基化；肿瘤　　中图分类号： 文献标志码：A 文章编号：1008--0178-04　　目前已有研究证实，表观遗传学修饰是癌症发生、发展的重要原因之一。生命活动过程的调控不仅仅局限于DNA序列改变，还包含DNA甲基化、组蛋白共价修饰、染色质重塑、基因沉默和RNA编辑等多种机制。其中染色质结构的改变作为重要调节方式之一，很大程度上与DNA甲基化和组蛋白共价修饰密切相关。它的修饰主要是通过PcG蛋白抑制靶基因转录和TrxG蛋白促进靶基因转录所参与完成的。其中，PcG蛋白可以抑制多种基因的表达，并在维持胚胎干细胞的同一性和多能性上发挥重要作用。然而，近年研究表明PcG蛋白在多种癌症中失去了这些功能，并且其过表达与癌症的发生密切相关。　　果蝇zeste基因增强子的人类同源物2是多梳抑制复合物2的催化亚基。作为PeG蛋白家族的成员之一，可利用其组蛋白甲基转移酶活性将组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化，从而抑制靶基因转录，并参与调控细胞周期、细胞衰老、细胞分化等生理或病理过程。笔者对EZH2在肿瘤中的研究进展进行综述。　　调控机制　　在PRC2复合物中的功能　　哺乳细胞PRC2复合物包含EZH2、SUZl2，EED和RbAp46/484个核心因子。除了这些核心亚基之外，还含有许多调节PRC2酶活力的辅助因子，如AEBP2、PCLs和JARID214 r。EZH2作为PCR2复合物中的核心催化因子，可催化染色质抑制信号H3K27me3的形成。遗传学和生化实验证明EED可与EZH2和组蛋白相互结合。x射线衍射技术证明EZH2通过其EED结合结构域与EED色氨酸精氨酸重复结构域底部相互作用。SUZl2可维持PRC2复合物结构的稳定性，且当PRC2复合物与核小体结合时，需要SUZl2的参与。RbAp46/48也参与了PRC2与组蛋白结合过程，而锌指蛋白AEBP2的功能则是促进PCR2的酶活性。　　人EZH2由746个氨基酸组成，与同家族的组蛋白精氨酸转移酶相似，含有保守的SET结构域。此外EZH2还包含CXC结构域和ncRB结构域。这两个结构域主要参与蛋白一蛋白相互作用，且能与PRC2的核心亚基及其功能调控蛋白相结合。人们对组蛋白甲基转移酶的SET结构域进行了生化和结构分析，结果表明其所含有的NHS基序可以识别组蛋白氨基酸序列，并结合甲基供体S-腺苷甲硫氨酸。此活性位点内的任何氨基酸突变都会破坏EZH2的甲基化活力。EZH2第641位酪氨酸具有高度保守性，含有此氨基酸突变的PRC2复合物可增强双甲基化多肽底物的催化活性，并且这种活性的增强依赖于野生型PRC2。所以这一突变型会导致细胞内H3K27的甲基化状态发生漂移，更有利于H3K27me3的形成。　　绝大多数无脊椎动物仅含有编码PeG蛋白的基因，而在脊椎动物中，则含有多个PcG基因。在哺乳细胞内存在两个同源基因EZHl和EZH2。EZHl作为催化亚基存在于非经典的PRC2复合物中，具有防止PRC2靶基因去抑制化功能。EZHl在细胞内广泛表达，而EZH2仅在增殖的细胞中表达，且二者调控的PCR2靶基因具有重叠性。研究者们发现，在敲除EZH2的胚胎干细胞中，虽然双甲基化和三甲基化没有表达，但在一些发育相关的基因中却仍然存在单甲基化的表达，这就表明还存在其他的酶来催化单甲基化H3K27形成。由于EZHl在细胞内广泛表达，PCR2-EZHl甲基转移酶活力远远低于PCR2-EZH2。这说明在组蛋白发生交换或去甲基化以后PCR2-EZHl发挥主要作用来保持组蛋白抑制信号。　　依赖于EZH2与PRC2的H3K27三甲基化修饰　　组蛋白N末端的核小体可以发生不同的蛋白修饰，从而改变染色质的结构并调控基因的表达。组蛋白N末端赖氨酸甲基化是最重要的一种修饰，可以表现为无甲基化修饰，H3K27me1、H3K27me2和H3K27me3，每一种修饰都具有其各自的功能。EZH2通过其SET结构域甲基化H3K27是一个逐步递进的过程，如H3K27me3是通过单甲基化H3K27me2形成的。H3K27双甲基化和三甲基化修饰与兼性异染色质区域相关，而单甲基化H3K27与稳定沉默表达的组成型异染色质相关。H3K27me3是通过PRC2催化形成的抑制性标志。H3K27me2是中间状态的修