温度响应性高分子偶联干扰素-α有效提高抗肿瘤功效-中国聚合物网.PDF

第 1 期 高 分 子 学 报 No. 1 2018 年 1 月 ACTA POLYMERICA SINICA Jan., 2018 温度响应性高分子偶联干扰素-α有效提高抗肿瘤功效* 刘欣宇 胡 瑾 郭建文 王贵林 高卫平** (清华大学医学院 北京 100084) 摘 要 利用定点原位生长技术，合成了一种温度响应性的干扰素-聚(2- 甲基-2-丙烯酸-2-(2- 甲氧基乙氧基) 乙酯) 偶联物(IFN-PDEGMA). 当温度低于22 ºC 时，IFN-PDEGMA 处于溶解状态；当温度高于22 ºC 时, IFN-PDEGMA则会发生聚集. 由于小鼠体温高于22 ºC ，因此，将IFN-PDEGMA原位注射到小鼠肿瘤组织处 之后，它会在肿瘤组织处聚集驻留. 体外实验结果显示，IFN-PDEGMA有效保持了干扰素的结构和活性; 动 物实验结果显示，相比于原药IFN-α，非温敏性IFN-POEGMA 、商业化的长效干扰素PEGASYS 以及 IFN-PDEGMA可以更好地聚集驻留在肿瘤处，荷黑色素瘤小鼠的生存时间得以显著延长，分子量为10 kDa、 30 kDa、60 kDa、100 kDa的IFN-PDEGMA所治疗的小鼠，其生存时间分别为36.5、31、29.5 、28天，其中, 10 kDa和30 kDa的IFN-PDEGMA 的治疗效果均要优于PEGASYS. 同时，生物安全性实验显示IFN-PDEGMA 对正常组织器官不存在显著的毒副作用. 关键词 干扰素，蛋白质-高分子偶联物，原子转移自由基聚合，药物递送，温度响应 蛋白药物由于其特异强、活性高、生物相容 serum albumin, HSA)基因融合表达IFN-HSA融合 性好的特点，目前已被广泛应用于癌症等重大疾 蛋 白 ， 这 种 方 法 通 常 被 称 为 HSA 融 合 病的治疗，但也因为其较差的稳定性、短的循环 (albufusion)[6]. 第1种方法的主要应用是先灵葆 时间以及免疫原性的问题，其在临床上的进一步 雅公司的佩乐能和罗氏公司的派罗欣[7, 8]，这2个 发展受到制约[1, 2]. 产品分别将IFN 的半衰期延长至35和77 h. 但这 重组人干扰素α (interferon-α, IFN-α)是一种 种方法由于非特异性修饰而极大降低了药物活 非常重要的药用蛋白，目前在各种病毒性疾病, 性, 并且存在反应效率低、难以分离和纯化的缺 诸如乙型肝炎、丙型肝炎、生殖器疣等，以及癌 点[9~11]. 通过Albufusion 策略获得的IFN-HSA 虽 症治疗上，诸如白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、肾 然比PEG化的IFN-α具有更长的半衰期(144 h)[12], [3] 癌、卡波西肉瘤等，都表现出了优异的治疗效果 . 但是其需要真核表达系统导致成本增加，而且其 然而，IFN-α是一个分子量约20 kDa 的外源蛋白, 生物活性仅保留IFN本身的1%[13]，在临床治疗上 在体内容易被肾脏排出，或者被体内免疫系统清 并没有展现更好的治疗效果. 除和降解，循环半衰期只有4 ~ 8 h ，这限制了其 因此，开发一种既能更好地保留IFN活性又 药效在体内的充分发挥. 通过频繁注射高浓度药 能提高其体内半衰期的方法，就显得尤为重要. 物(每日1次或每周3次)有可能实现治疗效果，而 在之前的研究中，本课题组利用类弹性蛋白多肽 这又会导致严重毒副作用和耐药性的产生[4].