内科-内分泌科老年糖尿病药物.pptVIP

不良反应 α-葡萄糖苷酶抑制剂最常见的副作用是腹气胀、腹部不适和腹泻，发生率约30%，在老年DM患者更易发生。 这些副作用多能忍受，与所用剂量有关且有自行缓解倾向，其发生机理是由于剂量过大时，碳水化合物在小肠上段的消化过度抑制，有较多剩余碳水化合物进入下段小肠及结肠，细菌分解后产气较多。剂量缓慢增加有助于减少胃肠道症状，此外经一段时间治疗后，下段小肠α-葡萄糖苷酶能被诱导，症状也可减轻。 四、噻唑烷二酮类药物（thiazolidinediones,TDs） 噻唑烷二酮类药物是一类具有2,4-二酮噻唑烷（thiazolidine-2-4-dione）结构的化合物，包括罗格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮 (troglizone)、赛格列酮（ciglitazone）、英格列酮（eglitazone）等，其中罗格列酮与吡格列酮已上市，曲格列酮因引起特发性肝细胞损伤于2000年被淘汰。本类药物是一类新型的Ins敏感剂（sensitizers），能明显改善T2DM患者的胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对T2DM及心血管并发症产生显著疗效。 （一）作用机理 TDs能竞争性地结合并活化过氧化物-增殖体活化受体γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPAR γ），该受体是与Ins反应基因的表达及调节有关、并参与代谢调节的核受体超家属中一员。PPARγ活化后能调节Ins反应基因的转录。 改善Ins敏感性和Ins抵抗 1.直接刺激Ins调节的心肌、骨骼肌、脂肪组织糖摄取和糖的处置，促进糖的转运，减少肝脏糖的产生，增加糖元合成和糖的氧化。 2.激活的PPARγ与几种核蛋白形成杂化二聚体，促进脂肪细胞分化，产生大量小脂肪细胞，并使其从内脏迁移到对Ins更敏感的皮下脂肪组织，从而改善Ins的敏感性 3.肿瘤坏死因子α（TNFα）、脂联素（adiponectin）、瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)等脂肪组织产生的细胞因子可能是引起全身性Ins抵抗及β细胞分泌功能障碍的原因，本类药物明显减少这些基因的表达，可改善Ins抵抗及β细胞功能 改善Ins敏感性和Ins抵抗机理： 4.增加外周组织葡萄糖转运体1和4（GLUT1和GLUT4）基因的表达，增加基础葡萄糖的摄取和转运 5.PPARγ在脂肪组织的表达远大于肌肉组织与肝脏，TDs引起的游离脂肪酸代谢改变现认为是肝脏和骨骼肌Ins信号转导的关键，在T2DM患者血浆游离脂肪酸常升高，引起Ins抵抗，抑制肌肉对糖的处置，增加肝糖的产生；TDs通过恢复Ins对脂肪组织分解的抑制，减少循环中游离脂肪酸，从而减少Ins抵抗 6.TDs能增加Ins受体的数量，阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促进Ins受体底物-1的磷酸化，从而增强Ins信号传递 （二）降糖作用 罗格列酮和吡格列酮单用可使T2DM患者的FPG水平平均下降25-60mg/dL，HbA1c 下降0.6-1.9%；在大于65岁老年T2DM组与小于65岁T2DM组的比较研究中，罗格列酮产生类似的FPG和HbA1c下降。用正常血糖钳夹法测定Ins敏感性，发现罗格列酮可使Ins敏感性增加91%，在另一双盲安慰剂对照研究中发现，罗格列酮（8mg/天）使用26周后，使Ins敏感性增加32%。以空腹血糖和Ins水平计算胰岛β细胞功能及Ins抵抗的动态模型研究表明，单用罗格列酮（4-8mg/天）可使Ins抵抗较治疗前下降16-25%，β细胞功能增加50-65%。 TDs能与SUs、甲福明和Ins合用，在用SU类药物的基础上加用罗格列酮可使HbA1c进一步下降，对使用最大剂量甲福明仍控制不佳的T2DM患者加用罗格列酮或吡格列酮也能改善血糖控制，在口服降糖药无效而改用Ins仍控制欠佳的患者中加用罗格列酮可明显减少每日Ins用量，使血糖和HbA1c维持于理想水平。TDs理论上也能与美格替奈类或α-葡萄糖苷酶抑制剂合用，但由于资料有限，尚未被美国FDA接受。 在T2DM Ins抵抗主要的脂质异常表现为甘油三酯、游离脂肪酸升高，高密度脂蛋白（HDL）降低，低密度脂蛋白（LDL）成分改变，罗格列酮与吡格列酮对血脂的影响不全相同，两者虽都可降低血甘油三酯与游离脂肪酸、升高HDL，但罗格列酮可增加LDL的浓度而吡格列酮不影响LDL浓度，故如有脂质异常的糖尿病人可优先考虑用吡格列酮。 TDs通过抑制血小板内磷酸肌醇信号通路而明显降低二磷酸腺苷、胶原蛋白和血栓诱导的最大血小板聚集反应，并通过抑制内皮生长因子诱导的内皮细胞有丝分裂和增生而发挥抗动脉粥样硬化作用、保护血管，还可使收缩压、舒张压下降，减少T2DM心血管并发症