基于传统药物化学研制的西地那非-药学学报.PDF

1578 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 18, 53 (9): 1578 1582 ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 根据 PDE5 酶底物的结构特征, 选定具有相似结构的化合物作为苗 分子, 对结构的 “东西南北中”作广 泛的变换和构效关系研究, 优化活性强度、选择性和成药性等。西地那非的首创意义在于临床研究中 “偶然发 现”可以临时克服男性勃起障碍, 虽然原定研发心血管药物的目标没有达到, 却划时代地发明了第一个口服治疗 男性勃起障碍的药物, 在一定程度上改善了人们的生活质量, 其首创性意义重大。失之东隅, 收之桑榆, 是因为 有相同的机制和作用靶标, 彰显了偶遇的必然性。 ( 编者按) DOI: 10.16438/j.05 13-4870.2015-1068 于传统药物化学研制的西地那非 郭宗儒 ( 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 1 背景与靶标 化两个功能区域。各型PDEs 催化域的氨基酸序列相 1.1 一氧化氮和环鸟苷酸 一氧化氮 (NO) 是个化 似75% 以上。显示出家 成员间的同源性。PDEs 学不稳定的无机分子, 却广泛存在于人体细胞中, 是 有不同的底物特异性: PDE4 、7 和 8 水解cAMP, 而 由精氨酸与 O2 在一氧化氮合酶催化下生成的 (也可 PDE5 、6 和9 选择性水解cGMP 。PDE1 和2 既能水 由硝酸盐转变成NO) 。NO 作为气体分子可迅速穿越 解cAMP, 也能水解cGMP 。 细胞膜, 在细胞间传递, 半衰期短 ( 多数内源性介质 1.3 PDE5 活性中心的特征 在研发西地那非时, 的共同特征, 履行完生理功能后即行消失) 。NO 在体 PDE5 的三维结构尚未解析, 后来经X-射线衍射分析 内具有多种生理功能, 其中一个重要的作用是在平 揭示了PDE5 的结构。PDE5 的催化位点处于C 端螺 滑肌细胞内激活鸟苷酸环化酶, 该酶将三磷酸鸟苷 旋束的中心, 结合底物的腔穴大约 10 Å 深, 口窄内 (GTP) 转变为环鸟苷酸 (cGMP), 因而NO 可提高胞 3 宽, 体积为330 Å , 由4 个亚基组成: 金属结合位点、 内cGMP 水平, 后者又启动一系列级联反应, 最终降 母核结合腔、疏水腔和顶盖区域。金属结合位点含有 低了胞内钙, 引起平滑肌细胞松弛, 使血管舒张, 从 锌离子和镁离子。锌离子结合于氨基酸残基的 His 而降低了外周血管阻力, 所以NO 可改善心肌缺血状 617 (键长2.1 Å) 、Asp 654 (2. 1 Å) 、Asp 764 (2.2 Å) 、 态。然而长时间使用硝酸盐会迅速耐受而失效。辉瑞 His 653 (2.1 Å) 和两个水分子 (W 1 2.2 Å, W2 2.8 Å); 的科学家希望找到其他可调控NO 水平的途径。 镁离子与Asp 654 (2.0 Å) 和5 个水分子形成配位键 cGMP 是体内无处不在的第二信使, 在细胞内水