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苯二氮卓类药物 复旦大学附属中山医院麻醉科 张俪 历史 1959年合成地西泮，1965年发现它可作为静脉麻醉诱导药 1971年为了增强药效，合成劳拉西泮 1976年合成咪达唑仑，成为应用于临床的第一个水溶性苯二氮卓类药物 1977年证实了特异性苯二氮卓类受体的存在 理 化 特 性 理 化 特 性 三种药物具有高度亲脂性，因此中枢神经系统作用起效迅速，分布容积也较大。 咪唑安定是其中在体内脂溶性最高的药物。 临床注射液为盐酸盐，在酸性缓冲介质（pH3.5）中配制时成为水溶性, 可供静注或肌注，局部刺激小 在生理pH值条件下，其分子内重组，亲脂性碱基释出，脂溶性增强，可迅速透过血脑屏障 理化特性 代谢 苯二氮卓类药物在肝脏进行生物转化。 主要途径有肝微粒体氧化和葡萄糖醛酸结合。 长期饮酒会增强咪达唑仑的消除。 Bauer TM: Prolonged sedation due to accumulation of conjugated metabolites of midazolam. Lancet 346:145-147,1995 药代动力学 影响因素： 年龄 性别 种族 肝药酶诱导 肝肾功能 肥胖 代谢 苯二氮卓类药物的代谢产物有一定的作用。 地西泮：代谢产物为奥沙西泮和去甲基地西泮，两者均能增强地西泮的药效。 咪达唑仑：代谢产物为羟基咪达唑仑，长时间应用可发生蓄积。因其经肾脏排泄，肾功能损害时可发生深度镇静。 劳拉西泮有5种代谢产物，主要代谢物发生结合反应后为水溶性无活性产物，经肾迅速排泄。 药代动力学 长效 中效 短效 药理学 苯二氮卓类药物具有的作用： 催眠 镇静 抗焦虑 遗忘 抗惊厥 中枢性肌松作用 作用机制 苯二氮卓类药物通过占领苯二氮卓受体调节脑中主要的抑制性神经递质GABA而产生作用。 苯二氮卓受体在嗅球、大脑皮质、小脑、海马、黑质、下丘分布较为密集。 作用机制 三种亚基构成五聚糖蛋白复合物 作用机制 苯二氮卓受体具有三种不同的配体： 激动剂（咪达唑仑） 开放氯离子通道 拮抗剂（氟马西尼） 占据受体但不产生作用 反激动剂（DMCM） 减弱GABA突触传导效能 药效学特性 药效与血药浓度密切相关 占领20%受体 抗焦虑 30-50% 镇静 60%或更多 意识消失 药物作用 可降低脑血流量和脑组织氧耗，对脑缺氧有保护作用 对血液动力学影响较小，可表现为轻度SVR降低伴有HR的轻度增快 大剂量时可引起血压下降，尤其是低血容量的病人 对心肌收缩力无影响 药物作用 对呼吸中枢具有轻度的抑制作用，且呈剂量依赖性，表现为VT的降低和RR的增快 无组胺释放作用 对肾上腺皮质功能无抑制作用 临 床 应 用 麻醉前用药 麻醉诱导 麻醉维持 门诊手术的辅助用药 ICU镇静用药 临 床 应 用 麻醉前用药：催眠和抗焦虑作用 0.04～0.08mg/kg，静注或肌注 0. 4～0. 8mg/kg，口服 0. 3mg/kg（最大量为7.5mg），小儿直肠给药 临 床 应 用 麻醉诱导和维持：镇静、遗忘作用 诱导较硫喷妥钠为慢，多在注药后120s内产生睡眠 诱导剂量为0.15～0.3mg/kg 作为吸入或静脉全麻的辅助用药，参与麻醉维持过程，可持续或间断静脉给药（ 0.15mg/kg /h） 临 床 应 用 门诊手术和ICU病房的镇静： 内镜检查、局部麻醉的辅助用药及ICU镇静等均可应用 剂量为0.03～0.1mg/kg 临床应用 临床应用 临床应用 本科室用法： 仅作为术前用药 用法：1-2mg iv 最大剂量：不大于3mg iv 不 良 反 应 注射部位的刺激 血栓形成或血栓性静脉炎 呼吸抑制（可过胎盘屏障，产妇慎用） 氟马西尼 在肝脏代谢，迅速从血浆清除 清除半衰期短，意味着随着拮抗剂被清除，如果受体部位残留的激动剂浓度够高，可能发生再次镇静。 无激动剂存在时，氟马西尼无任何中枢作用。 氟马西尼 临床应用： 可从0.2~0.5mg逐步加量至3mg 较易拮抗苯二氮卓类药物引起的催眠和呼吸抑制作用，对遗忘作用则较差 1976年成功合成，成为应用于临床的第一个水溶性的苯二氮卓类药物 * * 1976年成功合成，成为应用于临床的第一个水溶性的苯二氮卓类药物 * *