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第二章 中枢神经系统药物 第一节 镇静催眠药 镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。 镇静催眠药的分类 巴比妥类-异戊巴比妥 结构及名称 巴比妥类合成通法 异戊巴比妥—理化性质 异戊巴比妥—理化性质 异戊巴比妥—理化性质 异戊巴比妥—理化性质 异戊巴比妥—理化性质 异戊巴比妥—理化性质 异戊巴比妥—理化性质 作用与临床应用 同类药物 巴比妥药物的构效关系 巴比妥药物的构效关系 药物应有合适的解离度 药物应有合适的解离度 巴比妥药物的构效关系 1.5位双取代基的总碳数 总碳数以4－8为最好 －使脂水分配系数保持一定比值 －使具有良好的镇静催眠作用 巴比妥药物的构效关系 2、起效快的结构特点 碳数超过8，具有惊厥作用 在酰亚胺氮上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 －如己锁巴比妥pKa为7.4，在生理pH时，大约有90.91％未解离，因此起效快 －若两个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用 巴比妥药物的构效关系 3、将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 硫喷妥钠起效快 巴比妥药物的构效关系 4、代谢与药物持续作用时间 易代谢 作用时间短 不易代谢 作用时间长 小结 二、苯二氮卓类 结构特点 苯二氮卓类 –苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核 作用特点 地 西 泮 理化性质 理化性质 理化性质 理化性质 药物作用 作用靶点 中枢的苯二氮卓受体 药物代谢 作用靶点 可选择性地作用于苯二氮卓类 w1受体， 而与 w2 、 w3受体亚型亲和力很差. 作用 主要学习内容 重点药物 5位取代基的氧化 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 –由于不易被氧化而重吸收 不饱和烃基或支链烷烃时，作用时间短 –由于易被氧化而代谢 巴比妥类药物代谢的主要途径： 母环代谢主要是开环反应，1,6开环生成酰脲，1,2开环生成酰胺类化合物 5位碳上取代基氧化，代谢产物为醇、酮、酚和酸类化合物. N－烃基取代物的代谢，氮上去烃基 含硫巴比妥类药物的代谢是脱硫反应 巴比妥类代谢 互变异构(呈弱酸性pKa7.8) 与碱成盐(如钠盐)与Ag+、Cu2+反应(鉴别) 叔碳比伯碳易氧化成羟基(代谢、消除基础) 结构不稳定，钠盐水溶液易水解，开环则失效 Solution Question 巴比妥类药物中毒如何解救？ 服用碳酸氢钠等碱性药物。 Why: 酸性 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物 1 较好的抗焦虑和镇静催眠作用 2 安全范围大 化学名： 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮 又名：安定 1 水解性 鉴别反应 2 1 水解性 鉴别反应 2 ■遇酸(或碱液)受热易被水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸 1 水解性 鉴别反应 3 ■可逆性水解 --在体温和酸性条件下，4,5位间开环 --在中性时重新环合 1 水解性 鉴别反应 2 ■橙红色 发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症 －苯二氮卓类与其相应受体结合能促进GABA与其相应GABAA受体结合，增加GABA所致的Cl－通道开放的频率，使更多的Cl－内流，加强GABA的抑制效应。 N-1位去甲基 C-3位的氧化 肝脏代谢 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸，结合排除 其它苯二氮卓类药物 -Cl -F -H -CH2- 氟托西泮 -NO2 -Cl -H -H 氯硝西泮 -Cl -F -H -CH3 氟地西泮 -NO2 -H -H -H 硝西泮 -Cl -H -OH -H 奥沙西泮 R4 R3 R2 R1 基 本 取 结 代 构 基 药物名称 其它苯二氮卓类药物 硝西泮 氟硝西泮 奥沙西泮 替马西泮 R1 R2 苯二氮卓环1,2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性， 并可提高其与受体的亲和力。如 1,2-位骈入咪唑环，受体的亲和力 及代谢的稳定性增强，如:三唑仑等 苯并二氮卓类构效关系 奥沙西泮—由来 咪唑并吡啶类是一类新型的镇静催眠药，选择性作用于苯并二氮卓受体亚型,镇静催眠药作用非常强，其他副作用很小。极少产生耐药性和成瘾性，在欧美广泛应用。 咪唑并吡啶类 化学名：N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基) 咪唑[1,2-a]并吡啶-3-乙酰胺； * 中枢神经系统-血脑屏障 特点： 分子形式透过血脑屏障 脂溶性的易透过 2012年预计有4160万美国人患有失眠。 在欧洲和日本为5070万。 催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。 小