课件：细胞生物学在线.ppt

二、抑癌基因 抑癌基因：抑制增殖和迁移；促进分化。基因的产物主要包括： ①转录调节因子：如Rb、p53；②负调控转录因子：如WT；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p21；④ ras GTP酶活化蛋白：如NF-1；⑤DNA修复因子：如BRCA1、BRCA2；⑥磷脂酶：如PTEN；⑦细胞粘附分子：如DCC。 抑癌基因的类型 抑癌基因 功能 相关肿瘤 Rb 转录调节因子 RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、结肠癌 p53 转录调节因子 星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳癌、成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷状细胞肺癌 WT 负调控转录因子 WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母细胞瘤 NF-1 GAP，ras GTP酶激活因子 神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、神经纤维瘤 DCC 细胞粘附分子 直肠癌 p21 CDK抑制因子 前列腺癌 p15 CDK4、CDK6抑制因子　 成胶质细胞瘤 BRCA1 DNA修复因子，与RAD51作用 乳腺癌、卵巢癌 BRCA2 DNA修复因子，与RAD51作用 乳腺癌、胰腺癌 PTEN 磷酯酶 成胶质细胞瘤 p53 gene RB gene Rb bind with E2F transcription factor Retinoblastoma 三、原癌基因的激活 基因本身或其调控区发生变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。 主要类型：点突变、基因扩增、基因重排、病毒插入。 1. 点突变：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因仅有一个核苷酸的变异。 2. 基因扩增：存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，c-myc扩增8~32倍。 3. 原癌基因低甲基化：致癌物降低甲基化酶活性。 Myc基因扩增形成双微体（黄色）的核型 Myc基因扩增形成均染区（黄色）的核型 4. DNA重排：染色体的易位，使原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游，将产生过度表达，如Burkitt淋巴瘤。 5. 插入激活：逆转录病毒具有冗长末端重复序列(LTR)，含有启动子、增强子，插入基因组后引起下游基因过表达。 Pathway leading to cancer 四、抑癌基因失活 抑癌基因失活的途径： ①等位基因隐性作用，如Rb基因。 ②抑癌基因的显性负作用（dominant negative）：突变型p53和APC蛋白抑制野生型活性。 ③单倍体不足（Haplo-insufficiency）：如DCC基因一个拷贝缺失，则细胞粘膜附功能明显降低。 第三节 致癌物 致癌物分为：化学、生物和物理三类。 根据在致癌过程中的作用，又可分为； 启动剂：能使DNA变异，如二甲基苯并蒽。 促进剂：本身不诱发肿瘤，但有促进作用。如糖精、苯巴比妥、巴豆油。 完全致癌物：兼具启动和促进两种作用。如黄曲霉素。 Role of chemical carcinogen ——initiation and promotion 一、化学致癌物 ①亚硝胺类，引起消化系统肿瘤； ②多环芳香烃类，如苯并芘。 ③芳香胺类，乙萘胺，诱发泌尿系统的癌症； ④烷化剂类，芥子气、环磷酰胺； ⑤氨基偶氮类，奶油黄，可引起肝癌； ⑥碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶； ⑦氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。 ⑧元素，如铬、镍、砷。 化学致癌物的作用机理： 基因毒性致癌物：直接或间接导致DNA发生突变。 可与 DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色体畸变等。 引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。 非基因毒性致癌物，如雌二醇。 二、生物性致癌因素 （一）肿瘤病毒 ①逆转录病毒，如：HTLV、ATLV、HIV、RSV； ②乙型肝炎病毒（HBV）：原发性肝癌。 ③人乳头瘤状病毒（HPV）：生殖道肿瘤。 ④Epstein－Bars病毒（EBV）；与儿童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。 Herpes Virus （二）霉菌 已知数十种霉菌毒素有致癌性。 黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起肝癌。 黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。 Aspergillus flavus 三、物理因素 （一）电离辐射 致癌机制：①染色体或基因的突变；②基因表达改变；③激活潜伏的致癌病毒。 （二）紫外线 引起DNA断裂、交联和染色体畸变，抑制皮肤免疫功能，诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。 第四节 肿瘤细胞的来源及治疗 1.肿瘤细胞的来源 来源于分化障碍的干细胞（也有人认为来源于去分化的体细胞）：与干细胞特征相似，能自我更新、增殖能力强。 来源于单克隆：肿瘤细胞表达的X染色体连锁的酶（如葡糖-6-磷酸脱氢酶）是相同