课件：病理学肿瘤.ppt

第八节 肿瘤的病因学和发病机制 （一）细胞生长 与增殖的调控 1. 细胞生长与增 殖的信号转导过程 ?? 一、肿瘤发生的分子生物学基础 2.细胞周期的调控：依靠周期素（cyclin）和周期素依 赖性激酶（CDK）复合物推动 生长因子 生长抑制因子 激活 抑制 ??(1) 原癌基因(proto-oncogene)：正常细胞中存在的编码促进细胞生长的基因序列。 ??(2) 细胞癌基因(cellular oncogene)：正常细胞中以非激活形式存在的与病毒癌基因相同的DNA序列，又称原癌基因。 ??(3) 癌基因(oncogene)：由原癌基因衍生而来的具有转化细胞能力的基因。? （二）原癌基因、癌基因及其产物 ?????? 生长因子及其受体：VEGF、FGF、PDGF??????? 信号转导蛋白：ras(GTP结合蛋白)?????? 核调节蛋白：myc(转录活化蛋白)?????? 细胞周期调节蛋白：cyclin、 CDK (周期素依赖激酶) (4) 原癌基因产物和正常功能：? 突变体RAS灭活受阻 正常细胞内存在的编码抑制细胞生长的基因序列。其功能丧失也可能促进细胞的肿瘤性转化。 其失活多数是通过等位基因的两次突变或缺失（纯合子）的方式实现的。 常见肿瘤抑制基因 ?????(1) Rb基因 ???????功能：调节细胞周期，抑制细胞从G1期进入S期 ???????失活：受累细胞进入S期持续增生 （三）肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene) (2) p53基因：?p53蛋白(野生型)，核结合蛋白 功能：细胞周期停滞DNA修复和促DNA损害细胞凋亡。 p53基因突变：细胞不能进入G1期停滞和DNA修复→恶变 正常的p53蛋白被称为“基因组守卫者”或“分子警察” (3)其它 NF-1：抑制ras信号传递  APC：抑制细胞传导 ?WT-1：核转录 (四) 凋亡调节基因和DNA修复调节基因 ?????bcl-2：抑制细胞凋亡 ?????bax、p53：诱导细胞凋亡 端粒（telomeres)：染色体末端的DNA重复序列，其长短与细胞寿命有关。 端粒酶（telomerase)：使缩短的端粒得以恢复。 体细胞：无端粒酶，复制50-70次。 生殖细胞、恶性瘤细胞：端粒酶活性，复制能力很强。 （五）端粒、端粒酶和肿瘤 （六）肿瘤相关基因失调的方式 点突变(point mutation)：ras基因→结肠癌、肺癌 染色体重排(chromosomal rearrange-ments)：染色体易位、染色体倒转 基因扩增(amplification)：N-myc→神经母细胞瘤???? ? （七）多步癌变的分子基础 ???? 单个基因改变 → 不能导致恶变 ??? 几个癌基因激活、两个以上抑癌基因失活、凋亡调节基因改变、DNA修复基因改变 → 恶性转化 二、环境致癌因素与致癌机制 （一）化学致癌因素：约有1000多种。 （1）各种化学致癌物在结构上是多种多样的。 直接作用的化学致癌物 间接作用的化学致癌物 （2）所有的化学致癌在化学上都具有亲电子结构的基团，它们能与细胞大分子的亲核基团共价结合，形成加合物，导致DNA的突变。 （3）某些化学致癌物的致癌性可由于其它本身无致癌性的物质协同作用而增大。 间接作用的化学致癌物 （1）多环芳烃：石油和焦炭中 （2）芳香胺类与氨基偶氮染料：印染、橡胶业 （3）亚硝胺类：保存剂、着色剂等 （4）真菌毒素：黄曲霉素（霉变的食品） 直接作用的化学致癌物：如烷化剂和酰化剂。 1. 离子辐射：x、γ射线 → 染色体易位；点突变 → 白血病 2. 紫外线照射：皮肤癌 （三）病毒和细菌致癌 ??? 1. RNA致瘤病毒：HTLV-1→淋巴瘤 ? 2. DNA致瘤病毒： HPV：生殖器区域鳞癌 ????EBV：淋巴瘤、鼻咽癌????HBV：肝细胞性肝癌 ??? 3. 幽门螺杆菌：胃恶性淋巴瘤 （二）物理性致癌因素 三、影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制 (一)遗传因素 ??1.常染色体显性遗传：肾母细胞瘤 ??2.常染色体隐性遗传：Bloom综合症→易发生白血病 ??3.作用 ????(1) 环境因素起协同作用，环境因素更为重要。 ????(2) 对致癌因子易感性。 ????(3) 家族史：乳腺癌、胃肠癌、肝癌、白血病。 ????1. 肿瘤抗原 ?????(1)特异性抗原 ?????(2)相关抗原：肿瘤胚胎抗原：AFP ??????????????? 肿瘤分化抗原：PSA ????2. 抗肿