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第 二 章central nervous  system drugs 中枢神经系统药物 中枢神经系统 第二章　中枢神经系统药物 central nervous system drugs 第 一 节 镇静催眠药 sedative-hypnotics 催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。 镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。 二者并无本质的区别 异戊巴比妥　amobarbital 化学名为5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 (5-ethyl-5-(3- methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione)。 临床应用 主要用于镇静、催眠和抗惊厥。 久用可致依赖性 对严重肝、肾功能不全者禁用。 补充：药物的体内代谢 药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学反应。 机体在进化过程中发展了一定的自我保护能力，能把外源性的物质（包括药物或毒物）进行化学处理，使其易于排出体外。 药物的代谢涉及两大类型： 官能团化反应——Ⅰ相反应 结合反应—— Ⅱ相反应 官能团化反应：药物在酶催化作用下进行氧化、还原、水解等反应，使药物分子中引入或转化成一些极性较大的官能团，如羟基、羧基、氨基、巯基等，产物极性增大； 结合反应：指药物原型或经官能团化反应后的产物的极性基团与一些内源性的水溶性小分子如：葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等在酶作用下形成酯、酰胺、苷等。这些结合产物水溶性极好，可随尿液排出体外。 在一系列化学转化中，有的代谢产物具有高度活性(包括毒性)的化合物，有的产物不具活性 细胞色素p450酶系 主要的药物代谢酶系，在药物及其它物质的代谢、去毒性方面起重要作用 主要存在与肝脏 合成—巴比妥类药物的合成通法 丙二酸二乙酯合成法 注意上烷基的顺序：先大后小 巴比妥药物的构效关系 巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性 巴比妥药物的构效关系 5位基团取代 成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢----药物的理化性质 作用时间长短----药物的体内代谢速度 构效关系 （1）、解离常数 （2）、脂水分配系数 （3）、体内的代谢过程 解离度与药效的关系 影响 进入脑内药物的量（血脑屏障） 影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 巴比妥类的pKa与解离率 pKa 未解离 % 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02 苯巴比妥 7.40 50 丙烯巴比妥 7.7 66.61 异戊巴比妥 7.9 75.97 戊巴比妥 8.0 79.92 己琐巴比妥 8.4 90.91 巴比妥酸无活性 巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用 药物应有合适的解离度 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快 作用与脂水分配系数的关系 一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜 脂水分配系数 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 脂水分配系数与吸收 5位双取代基的总碳数 总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 综合起来使药物具有良好的镇静催眠作用 起效快的结构特点 在酰亚胺氮引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性 如Hexobarbital pKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。 若在2个氮原子上都引入甲基， 则产生惊厥作用。 Thiopental Sodium 将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 硫喷妥钠 ，起效快 生物电子等排体 p 488 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。这一关系被扩大到外层电子数相等的原子、离子或基团，被称作电子等排体。 电子等排（isosterism）：最先是作为化学概念用来比较分子或基团的相似性，通常认为两个分子之间若含有相同数目和相同排布的电子，则互为电子等排。 生物电子等排（bio-isosterism）：当分子或