课件：新药研发概论.ppt

* 4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羟乙基）噻唑嗡盐酸盐。3-[(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazolium chloride * 4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羟乙基）噻唑嗡盐酸盐。3-[(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazolium chloride 英文名：基团按字母顺序排列; 中文名：按取代基大小排列（小的原子或基团在先,大的在后 ） * 沙利度胺分子结构中含有一个手性中心，从而形成两种光学异构体，其中构型R-（+）的结构有中枢镇静作用，另一种构型S-（-）的对映体则有强烈的致畸性，通过分离手性异构体可以将沙利度胺降至最低。1998年7月16日，美国联邦食品和药品管理局批准沙利度胺作为一种治疗麻疯性结节性红斑的药物上市销售 * 近年来许多国家的药政部门对手性药物的开发、专利申请及注册，开始作出相应的规定。 * * * * * * 1. 药物发现过程 发现新化学实体 NCE 获得候选药物 2. 临床前研究，获得 IND（investigational new drug） 3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval） Phase I: 20－30例健康受试者 Phase II: 不少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者 4、上市后研究，临床药理 Phase IV: 2000例 * 临床前研究 药学研究:原料药和制剂 药理学研究：药效学，药物作用机理 毒理学研究：安全药理学，亚急性毒性，长期毒理学研究，三致（致突变，致畸，致癌）试验，特殊毒性研究 药代动力学研究：吸收，分布，代谢，排泄 原料药：是指能提供给制剂学家（和制剂企业）做成不同剂型药物的“原料”（固体或液体），实际上是最重要的真正的药物，但它不能直接用于临床。 制剂药：是将原料药经相应的制剂技术，并加入不同辅料而得到的不同剂型的药物，它可在SFDA（英文）批准后进入医药市场，提供给临床使用的药物。使化合物变为药物的关键 药物的理化性质如药物粒径，密度，晶型，酸碱度，溶解度等 给药途径和剂型，生物利用度，制剂的制备工艺 影响因素试验 稳定性加速试验 长期稳定性试验 * Phase I: 20－30例健康受试者 Phase II: 不少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者 4、上市后研究，临床药理 Phase IV: 2000例 临床前研究的大多数生物学试验都是在动物中进行，临床研究以人为试验对象。临床前研究工作基本完成后，必须向国家新药评审部门申请临床研究。临床试验是评价新药的关键阶段，临床研究分为四期： Ⅰ期临床：初步临床药理学和人体安全性评价实验，观察新药耐受程度和药代动力学。 Ⅱ期临床：治疗作用的初步评价阶段，包括对适应证的作用和安全性，以及为Ⅲ期临床研究设计和给药计量提供依据。 Ⅲ期临床：治疗作用确诊阶段，进一步验证药物的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，为注册申请获得批准提供充分依据。一般为随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床：新药上市后有申请新药证书人自行进行的应用研究阶段，考察上市后药物疗效和不良反应等。 * 在Ⅲ期临床研究完成后，肯定新药的疗效、疗程、用法、用量、剂型、适应证以及毒副作用等，必须向国家食品药品监督管理局申请新药生产（在美国称NDA），经审评符合有关规定的，国家食品药品监督管理局发给新药证书和药品生产批准文号，只有在获得新药证书和批准文号后，该药品才可以销售。 * 新药的研发是多学科合作的系统工程 化学家若不能提供合格样品，其他专业将是“巧妇难为无米之炊” 合成工艺是重中之重,它自始至终贯穿于整个新药研发过程，乃至上市后的大规模生产 * 新药开发的早期对IND的研究需要大量的化合物，这时对化学合成方法的研究仅要求简便可行，能大批量地合成和制备所需的化合物。 注重的是化合物合成速度，尽快地得到数十到数百毫克样品，以供筛选之用.例如:组合化学在某一时间合成大量的化合物，并进行生物活性测试，然后对其中最有可能的化合物进行分离、鉴定，以进一步开发，是一种新的合成策略。从而产生大量的化合物。同时制备含众多分子的化合物库。 与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度 这种合成方法的原理是基于用一系列组建模块（Building