第09章基因变杰异与疾病.pptVIP

* * 第九章 基因变异与疾病 一、遗传病的分类 二、遗传性疾病在临床及预防医学中的地位 遗传病（hereditary diseases） 由于基因的改变或染色体异常所导致的疾病即称之为遗传病 一、遗传病的分类 1.染色体病（chromosome disorder） 染色体数目异常或结构畸变引起的疾病 遗传方式 X染色体显性 性染色体遗传 显性 常染色体遗传 隐性 X染色体隐性 Y染色体显性 常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 性染色体遗传 X连锁显性 X连锁隐性 2. 单基因病（monogenic disease） 单个基因突变引起的遗传病,遵循孟德尔遗传规律 遗传方式 X染色体显性 性染色体遗传 显性 常染色体遗传 隐性 X染色体隐性 Y染色体显性 单基因遗传病发病机制 ● 结构基因突变 ● 动态突变 DNA中核苷酸重复序列的拷贝扩增 ● 座位异质性 不同基因座位上的突变引起同一种遗传病 ● 基因组印记 基因组中的等位基因因来自父方或母方的不同而呈差异性表达 ● 染色体不稳定 常染色体隐性遗传病中染色体易出现断裂 结构基因点突变的基本类型 突变类型 化学基础 生物学效应 同义突变 突变发生在三联密码子的第三位碱基 仍编码相同的氨基酸，不影响蛋白质结构，可不导致突变表型 错义突变 突变通常涉及三联密码的第一位和第二位碱基中的一个 氨基酸发生改变，当影响蛋白质活性中心时，严重影响其功能，有时不影响蛋白质的活性，无明显表型改变 无义突变 突变使编码氨基酸的密码子变成人类基因终止密码子 多肽链合成提前终止，通常产生无活性的多肽链 移码突变 在DNA分子中插入、缺失少数几个非三的整倍数的碱基 突变位点以下的所有氨基酸序列发生改变，蛋白质失活和功能改变 其他类型结构基因突变 缺失 缺失数十到数百个碱基对，为DNA分子重组的结果 部分结构基因序列丢失造成编码基因序列重排，也可使整个基因缺如 插入 插入一段数十到数百个bp DNA片段，可来源于同一染色体，也可来自其他染色体或外源基因 若插入发生在结构基因，序列将发生重排，导致基因表达失活或激活插入位点附近的基因 重排 DNA缺失或插入引起，或由于基因扩增使基因序列发生大的改变 通常可使基因表达产物剂量增加，导致细胞功能的紊乱 突变类型 化学基础 生物学效应 动态突变 20世纪以来，临床观察发现，某些遗传病（如强直性肌营养不良症）在代代相传的过程中，发病年龄逐代提前，临床表现逐代加重，这是用静态突变所无法解释的一种现象，称为早现（anticipation）。1991年，一种新的人类基因突变类型被意外发现，使早现的分子机制得以明朗，这种突变类型就是动态突变（dynamic mutation） 迄今为止，发现与DNA动态突变有关遗传病至少有29种 发现 动态突变 动态突变是指DNA中的核苷酸（主要为三核苷酸）重复序列的拷贝数发生扩增而产生的突变。动态突变伴随着世代的传递而不断积累，重复序列的拷贝数逐渐增多，因此，由动态突变所致的遗传病，将随着重复序列的拷贝数的增多，而表现出逐代增加发病率或致病严重性的特点。 定义 动态突变相关遗传病及其突变特征 名称 重复序列 正常拷贝范围 异常拷贝数范围 重复序列位置 Huntington病 CAG 11~34 36~121 外显子 X-连锁脊髓延髓肌肉萎缩 CAG 11~34 40~62 外显子 齿状核红核苍白球丘脑底萎缩症 CAG 7~25 49~88 外显子 假性软骨发育不全 GAC 5 6~7 外显子 眼咽肌营养不良 GCG 6 7~13 外显子 强直性肌营养不良 CTG 5~30 50~3000 3′非翻译区 脆性X综合征 CGG 6~54 200 5′非翻译区 精神发育迟缓(FraXE) CGG 6~25 200 5′非翻译区 Ⅷ型脊髓小脑共济失调 CTG 16~37 107~127 3′非翻译区 Ⅻ型脊髓小脑共济失调 CAG 7~28 66~78 5′非翻译区 Ⅰ型进行性肌阵挛性癫痫 12C/G 2~4 65~95 启动子区 部分座位异质性的遗传性疾病 名称 基因座位所在染色体 原发性视网膜色素变性 基因座位超过20个 成骨不全症 7、17 进行性神经性腓骨肌萎缩 1、5、8、11、17、X 家族性Alzheimer病 1、12、14、19、21 家族性黑素瘤