第二章中枢神经系统药物cent高ralnervoussystemdrugs.pptVIP

第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs 中枢神经系统 第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 催眠药和镇静药 催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物 镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物 镇静催眠药分类（按结构分类） 巴比妥类（丙二酰脲类） 苯二氮卓类 酰胺及其它类 本节主要授课内容 1. 异戊巴比妥 2. 地西泮 一、巴比妥类 异戊巴比妥 Amobarbital 巴比妥类药物 化学名 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H，3H，5H）-嘧啶三酮 （5-Ethyl-5-(3- methylbutyl)-2,4,6 -(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione） 发现 巴比妥 1903年 苯巴比妥 1912年用于临床 2500种巴比妥类化合物被合成和研究 理化性质 1，酸性 2，水解性 3，鉴别反应 理化性质－弱酸性 白色结晶性粉末，无臭、味苦。脂水分配系数lgP（正丁醇-水）1.760 能产生互变异构，呈弱酸性，pKa为7.8 理化性质－水解性 钠盐水溶液很不稳定，易水解，分解成2-异戊基丁酰脲而失去活性 水解速度与温度 水解速度与温度有关 10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22% 如于1℃贮存，二个月基本无变化 理化性质－鉴别试验（铜盐） 具丙二酰脲类药物特征反应（与铜.汞.银反应） 与铜盐作用产生紫色络合物（类似双缩脲的反应），含硫巴比妥药物则成绿色 理化性质－鉴别试验（银盐） 在碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银试液，可生成白色二银盐沉淀。这是巴比妥类药物的一种鉴别方法 体内代谢 在肝代谢，主要是5位取代基上氧化和环的水解，产物形成葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物排出体外 中等时效的药物 临床应用 网状兴奋系统的突触传递过程 抑制上行激活系统功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降 镇静、催眠和抗惊厥 巴比妥类药物一般构效关系 巴比妥药物的构效关系 巴比妥酸 巴比妥药物的构效关系 非特异性结构药物 5位不同基团取代成不同巴比妥类药物 作用强弱和快慢 作用时间长短 解离度与药效的关系 影响进入脑内药物的量 影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 pKa与解离度 巴比妥酸易解离的解释 脂水分配系数与转运 药物具有一定的脂水分配系数 脂水分配系数 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 5位双取代基的总碳数 以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用 起效快的结构特点 碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用 在酰亚胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。 Thiopental Sodium 将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快 代谢与药物持续作用时间 不易氧化可长效 5位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 短效巴比妥的结构特点 5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速 主要以代谢产物形式排出体外 二、苯二氮卓类 代表药物：地西泮 Diazepam 安定，苯甲二氮卓 Diazepam化学名 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4苯并二氮杂卓-2-酮 发现-氯氮卓(利眠宁) Chlordiazepoxide（Librium），第一个 临床治疗神经官能症 如紧张、焦虑和失眠的药物 发现-Chlordiazepoxide的结构简化 分子中氧和脒结构均非活性必要 结构简化后发现本品 理化性质-水解性 具酰胺及烯胺结构 体外可逆性水解 体内的水解与开环 在胃酸作用下，4，5位间开环 进入碱性的肠道，又闭环成原药 4，5位间开环，不影响药物的生物利用度 针对1，2位水解的研究 在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 （-NO2或三唑环等） 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关 理化性质－鉴别反应 在稀盐酸中，加碘化铋钾试液，产生橘红色沉淀（BHBiI4) 放置，颜色渐深 体内代谢 作用靶点 中枢的苯二氮卓受体 分布与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）受体的分布基本一致 作用靶点 增强GABA神经传递功能和突触抑制效应 还能增强GABA与GABAA受体相结合的作用 临床应用 有安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥作用 临床上主要用于治疗神经官能症 合成路线 同类药物－奥沙西泮 Oxazepam 去甲羟安定 代谢物研究发现的镇静催眠药 同类药物－硝西泮 Nitrazepam 安定结构改造产物 催眠作用介于司可巴比妥与导眠能之间 同